現(xiàn)代藥物開發(fā)早已不是“神農(nóng)嘗百草”的模式。一是倫理上不允許，進(jìn)入臨床的藥物不僅要有一定的患者受益根據(jù)，更得保證安全性。二是如果不進(jìn)行一定的篩選，臨床需要試驗(yàn)的化合物太多，將給招募病人帶來很大的困難。三是如果臨床藥物未經(jīng)篩選，失敗率會(huì)很高，廠家從經(jīng)濟(jì)角度看也承受不起。
這里有幾個(gè)概念需要明確：進(jìn)入臨床的藥物叫做候選藥物；尋找候選藥物的研究過程叫做新藥發(fā)現(xiàn)（drug discovery）；遴選上市藥物、確定適應(yīng)癥、適用人群的臨床研究叫做新藥開發(fā)（drug development）。

藥物分子其貌不揚(yáng)，與數(shù)以億計(jì)的已知分子看上去并無太大區(qū)別，在天文數(shù)字般的虛擬分子中更是滄海一粟。如果比較任何單一生物性質(zhì)，藥物分子也不一定是同系列分子中最好的。
藥物性質(zhì)最核心的特征是均衡性，即所有性質(zhì)都達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)特性令新藥的發(fā)現(xiàn)困難重重。因?yàn)樗幬锓肿雍推渌肿酉嗝步咏?，所以僅憑分子結(jié)構(gòu)找出藥物幾乎不可能。因?yàn)橐笮再|(zhì)平衡，所以每個(gè)候選分子必須所有性質(zhì)都檢測才能知道哪個(gè)能成藥，所以藥物的發(fā)現(xiàn)過程繁瑣復(fù)雜。

高通量篩選

把每個(gè)已知化合物的每個(gè)性質(zhì)都測一遍顯然不現(xiàn)實(shí)，所以藥物的發(fā)現(xiàn)有一個(gè)篩選流水線。流水線最上游的是最便宜、篩選通量最大的性質(zhì)測試方法，下游是復(fù)雜、昂貴的測試方法。現(xiàn)在的研發(fā)模式以調(diào)控靶點(diǎn)蛋白的生物活性開頭，通常要通過高通量篩選大量化合物（HTS）。
這只是形式上的最上游，實(shí)際上化合物庫的設(shè)計(jì)已經(jīng)排除了大量所謂非類藥化合物，比如含有毒性基團(tuán)如硫脲、代謝不穩(wěn)定基團(tuán)如酯基、違背“5規(guī)則”等預(yù)測藥代性質(zhì)規(guī)則的化合物一般不在化合物庫里。這些原則在后面的優(yōu)化階段同樣適用。化合物庫一般是已知活性分子骨架或其類似結(jié)構(gòu)的衍生物，所以能進(jìn)入化合物庫的都已經(jīng)歷好幾輪淘汰。

找到苗頭/先導(dǎo)化合物

HTS很難找到性質(zhì)足夠好的化合物，但通常能找到可以優(yōu)化成藥物分子水平的所謂苗頭化合物（hits），和經(jīng)過活性驗(yàn)證并且是可優(yōu)化的先導(dǎo)化合物（leads）。
這些化合物需要復(fù)雜的優(yōu)化過程才能選拔出藥物分子。根據(jù)特定靶點(diǎn)的生理病理功能、內(nèi)源性配體的結(jié)合強(qiáng)度等因素，靶向不同的靶點(diǎn)，配體要求的活性也不盡相同。
現(xiàn)在的優(yōu)化技術(shù)一般可以把先導(dǎo)化合物提高100～1000倍活性，所以如果需要藥物活性在1nM，先導(dǎo)物活性要在1uM左右。如果靶點(diǎn)的晶體結(jié)構(gòu)已知，有時(shí)會(huì)大大提高優(yōu)化效率，所以解析靶點(diǎn)蛋白的晶體結(jié)構(gòu)是項(xiàng)目早期的一個(gè)重要工作。

其它性質(zhì)的平衡優(yōu)化

提高活性的同時(shí)還要平衡很多其它性質(zhì)的優(yōu)化。化合物的選擇性、代謝穩(wěn)定性等藥代性質(zhì)和活性幾乎要同步優(yōu)化。稍后需要去除一些常見的不良生物性質(zhì)，如對(duì)解毒酶CYP抑制與誘導(dǎo)、對(duì)影響心肌電生理有干擾的hERG活性、基因毒性等。治療疾病不同，對(duì)化合物性質(zhì)的要求也不同。比如，癌癥藥物通常比減肥藥物能容忍更多的設(shè)計(jì)缺陷。
當(dāng)性質(zhì)接近藥物水平時(shí)，這些經(jīng)過優(yōu)化的化合物要在更復(fù)雜、更昂貴的短期、長期動(dòng)物療效（通常需要多劑量、多物種），細(xì)胞和整體動(dòng)物水平的安全性、毒性等實(shí)驗(yàn)中測試。另外，藥物分子的大規(guī)模合成（公斤級(jí)）問題也得解決。

機(jī)理的重要性提高

現(xiàn)代候選藥物的一個(gè)重要特性是，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的療效來自目標(biāo)靶點(diǎn)。雖然有很多成功藥物的靶點(diǎn)未知，但是現(xiàn)在新藥的發(fā)現(xiàn)過程和藥監(jiān)部門對(duì)藥品性能要求的嚴(yán)格程度，令機(jī)理的重要性比以前要高。機(jī)理的重要性主要是對(duì)開發(fā)廠家而言，病人并不關(guān)心藥物通過何種機(jī)理起效。
如果機(jī)理及其相關(guān)生物標(biāo)記對(duì)廠家臨床開發(fā)的病人選擇、毒副反應(yīng)的防止、非應(yīng)答人群解釋等非常有利，就能大大降低開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。所以，候選藥物不僅要有劑量依賴性的動(dòng)物活性，而且靶標(biāo)組織的自由藥物濃度也要足以抑制靶標(biāo)蛋白，并且要有相關(guān)證據(jù)，通常是該蛋白下游的所謂生物標(biāo)記在治療劑量發(fā)生變化。

不該做的一概不做

最后，對(duì)于候選藥物而言，不僅該做的事要做得很好，而且不該做的事必須一概不做。
這個(gè)化合物和靶點(diǎn)蛋白一般要有小于10nM的結(jié)合強(qiáng)度，和其它所有蛋白的結(jié)合強(qiáng)度要大于100nM，和hERG、CYP等有毒性后果蛋白的結(jié)合強(qiáng)度要更低。化合物必須能做成臨床使用需要的劑型，在體內(nèi)要足夠穩(wěn)定、分布合理、在標(biāo)靶組織有足夠的自由藥物濃度。該化合物在動(dòng)物模型要顯示劑量依賴性療效、療效強(qiáng)度和化合物活性，以及靶點(diǎn)的功能與機(jī)理生物標(biāo)記物變化相關(guān)，一般情況下要在大于10～30倍劑量時(shí)無安全性和毒性問題。這個(gè)化合物還必須能以較低成本大量生產(chǎn)。
并不是每個(gè)項(xiàng)目都能找到這樣的化合物，最主要的障礙是活性/靶點(diǎn)組織濃度、生物標(biāo)記、療效三者之間的平行性。比如，一個(gè)化合物在動(dòng)物模型有療效，但一個(gè)無活性、或有活性但靶點(diǎn)組織濃度很低的類似物也同樣有療效，那么觀察的療效可能是假陽性。

結(jié)語<<<

即使是這樣高度優(yōu)化的化合物，進(jìn)入臨床的成功率依然很低，主要是因?yàn)楝F(xiàn)在的科技水平無法準(zhǔn)確定義什么樣的候選藥物進(jìn)入臨床能獲得100%成功。上面提到的那些標(biāo)準(zhǔn)雖然已經(jīng)十分復(fù)雜，但還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能預(yù)測臨床表現(xiàn)?，F(xiàn)在平均每60個(gè)候選藥物有30個(gè)能通過GLP毒性實(shí)驗(yàn)進(jìn)入臨床研究，3個(gè)能最后上市，其中1個(gè)能成為公司賴以生存的明星藥物。