也許是受微生物組大熱的影響，近來(lái)有許多創(chuàng)業(yè)公司開(kāi)始考慮用經(jīng)基因改造的細(xì)菌治療疾病。美國(guó)麻省劍橋市一家合成生物技術(shù)初創(chuàng)公司Synlogic宣布，其在研的基因改良大腸桿菌（E. coli）產(chǎn)品將于2017年在美國(guó)招募志愿者，啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。該產(chǎn)品是一種藥丸，內(nèi)含經(jīng)基因改良的大腸桿菌，經(jīng)口服后在胃內(nèi)可識(shí)別并吸收清除多余的氨，使其轉(zhuǎn)化成無(wú)毒的精氨酸。該產(chǎn)品成為了該公司“合成生物學(xué)”理念在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的首個(gè)應(yīng)用實(shí)例。

針對(duì)特定疾病造成的人體特殊生理功能缺損，經(jīng)過(guò)特殊改造的細(xì)菌能被賦予特定的生物學(xué)功能，以彌補(bǔ)病人的生理功能缺陷——這就是吃細(xì)菌治病的背后原理。它代表了一種新的醫(yī)學(xué)方向。

公司專注的工程化細(xì)菌產(chǎn)品，是基于該公司聯(lián)合創(chuàng)始人、麻省理工學(xué)院James Collins教授的科研成果。2000年，Collins教授從電路開(kāi)關(guān)回路原理中受到啟發(fā)，并利用基因改造的方法，將2個(gè)外源基因?qū)氪竽c癌菌內(nèi)，使這2個(gè)基因信號(hào)構(gòu)成一個(gè)類似于開(kāi)關(guān)觸發(fā)器的信號(hào)回路，并讓細(xì)菌可在熒光發(fā)光和猝滅兩種狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換。這個(gè)成果隨后啟發(fā)了對(duì)細(xì)胞進(jìn)行的各種特殊基因工程化改造，賦予細(xì)胞各式各樣的新功能。

▲經(jīng)過(guò)人工合成的大腸桿菌，能起到不可思議的治療效果（圖片來(lái)源：Synlogic）

公司的大腸桿菌產(chǎn)品通過(guò)基因改造，提高了大腸桿菌對(duì)有毒氨吸收處理成無(wú)毒精氨酸的能力。正常情況下，人體進(jìn)食的蛋白質(zhì)經(jīng)代謝會(huì)產(chǎn)生尿素，經(jīng)尿液排出體外，但當(dāng)人體機(jī)能受損導(dǎo)致上述代謝紊亂時(shí)，人體內(nèi)就會(huì)積累有害的氨。這足以導(dǎo)致新生兒的死亡，并能導(dǎo)致兒童和成人的譫妄、易怒等行為。

“存在上述代謝功能紊亂的患者，可以每日一次服用1粒大腸桿菌膠囊（內(nèi)含約1萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌）進(jìn)行治療。” Synlogic公司首席執(zhí)行官 JC Gutiérrez-Ramos先生說(shuō)。他表示，Synlogic公司已經(jīng)募集到7000萬(wàn)美元的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)經(jīng)費(fèi)。

除了上述罕見(jiàn)的代謝紊亂疾病外，基因改良細(xì)菌產(chǎn)品已在進(jìn)軍重大疾病領(lǐng)域。馬薩諸塞大學(xué)（University of Massachusetts）的Neil Forbes教授新創(chuàng)立的Ernest Pharmaceuticals公司，正在改造原本可導(dǎo)致食物中毒的沙門氏菌，用于治療癌癥。Forbes教授認(rèn)為，沙門氏菌經(jīng)改造后，可以識(shí)別腫瘤區(qū)域，并在腫瘤內(nèi)釋放抗癌藥物。位于馬里蘭州的初創(chuàng)公司Trayer Biotherapeutics公司正在開(kāi)發(fā)一種來(lái)自優(yōu)酪乳中的乳酸桿菌，通過(guò)基因改造讓其能夠吸收處理苯丙氨酸（來(lái)自飲食中的牛奶、堅(jiān)果等食物），用于治療那些存在苯丙氨酸代謝紊亂患者。Trayer公司聯(lián)合創(chuàng)始人Yamil Hernandez先生估計(jì)，目前有約8-10種基因改良微生物產(chǎn)品已向美國(guó)FDA提交了早期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

▲ Neil Forbes教授在創(chuàng)立公司開(kāi)發(fā)基因改造沙門氏菌產(chǎn)品治療癌癥（圖片來(lái)源The Massachusetts Daily Collegian）

這類基因改良微生物產(chǎn)品將面臨監(jiān)管難題。因?yàn)檫@些產(chǎn)品含有活體細(xì)菌，很可能進(jìn)入人體腸道，其改造的基因組容易發(fā)生轉(zhuǎn)染進(jìn)入其他微生物，演變出變異菌株，安全性難以管控。這類產(chǎn)品的審批，除了FDA審批外，可能要根據(jù)其基因改造程度，進(jìn)一步經(jīng)由美國(guó)環(huán)境保護(hù)署額外審評(píng)。

正是出于這點(diǎn)考慮，Synlogic公司的大腸桿菌產(chǎn)品，在對(duì)其氨代謝基因改造的設(shè)計(jì)中，額外考慮了安全性設(shè)計(jì)，使得這些基因改良的大腸桿菌能夠只選擇在腸道內(nèi)低氧環(huán)境下啟動(dòng)氨代謝通路。而且它們的存活依賴于胸苷營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這類物質(zhì)在腸道內(nèi)的水平很低，因而這些改造的大腸桿菌只能在腸道內(nèi)分裂繁殖一代就會(huì)消亡，提高了安全性。