引言

醫(yī)藥與人類的健康密切相關，而醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展狀況，更是引人矚目。來自Pharma intelligence集團的資深醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)分析專家Ian Lloyd撰寫了最新的一項產(chǎn)業(yè)報告《Pharma R&D Annual Review 2017》。以史為鑒，讓我們一起來了解下在新的一年里醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)中有哪些新的變化趨勢。  
 

藥物研發(fā)階段分析

所有在研藥物管線統(tǒng)計數(shù)據(jù)截止于2017年1月份，包括制藥公司正在開發(fā)的處于臨床前階段、不同臨床試驗階段及不同審批階段的所有候選藥物，如圖1所示。2017年，該數(shù)字為14872，相比于2016年增幅為8.4%，近三年保持良好增長勢頭。


盡管新藥研發(fā)是一個漫長的過程，但所有研發(fā)管線統(tǒng)計中8.4%的增幅還是令人鼓舞的，表明該產(chǎn)業(yè)仍處于健康發(fā)展的軌道中。圖2比較了16與17年處于不同研發(fā)階段的藥物數(shù)量，基本相當。最大的增長出現(xiàn)在臨床前階段，增幅為632種，增長率為9.2%。


臨床前研究的數(shù)據(jù)統(tǒng)計較為困難，相比較而言，處于臨床階段的藥物研發(fā)數(shù)據(jù)統(tǒng)計較為準確。圖3展示了近十年間各臨床階段藥物研發(fā)數(shù)量的變化。從中我們可以看出，相比于16年數(shù)據(jù)，變化最大的為臨床Ⅰ期階段數(shù)據(jù)，候選藥物數(shù)量增幅達到11.2%，并且絕對數(shù)量大約是10年前的兩倍。處于臨床Ⅱ期及Ⅲ期階段的候選藥物數(shù)量增幅分別為4.2%及7.4%。盡管增勢喜人，但有兩點值得關注：
1. 所有增幅均低于一年以前，在15-16年間，臨床Ⅲ期在研藥物增幅為18.1%；
2. 臨床試驗成本較高，除非最終走向了新藥上市，該過程將會占用醫(yī)藥研發(fā)生態(tài)圈中大量寶貴的資源。


對于有幸進入臨床試驗階段的候選藥物，最終能夠獲得審批進入上市流程的能有多少呢？在另一項研究報告中，調查人員對臨床Ⅱ期、Ⅲ期及pre-registration階段藥物的成功概率作做了分析。對于進入到pre-registration階段的藥物而言，其有一般的成功概率要高于平均值。對于臨床Ⅱ期候選這一數(shù)字為25.3%，但仍有16.5%的比率低于平均值。
 

制藥公司統(tǒng)計分析

強者恒強，諾華登基。表1根據(jù)研發(fā)管線列出了TOP25最大的制藥公司，其中Novartis以一條管線的優(yōu)勢超過GSK登頂。在TOP10中，Pfizer繼續(xù)強勢反彈，而Johnson & Johnson，AstraZeneca，Roche及Sanofi則研發(fā)管線絕對數(shù)量有所下滑。在該項統(tǒng)計中，最引人關注的一點在于，TOP10的寶座沒有任何新成員的增加。


盡管制藥行業(yè)幾大巨頭占據(jù)主導地位的局勢沒有明顯改變，但在整個制藥生態(tài)系統(tǒng)中，一些變化還是在發(fā)生著。在過去的12個月中，約有750家新的制藥公司被統(tǒng)計入數(shù)據(jù)庫中，顯著高于去年的618家。截至2017年1月份，有4003家制藥公司報道了在研藥物管線，相比于去年增長率為8.6%。同樣的，該增長率低于2015-16年度增幅(12.2%)。在所有制藥公司中，1578家企業(yè)只有一種在研藥物管線，679家則只有兩種，這樣的小企業(yè)占到了行業(yè)總規(guī)模的56.4%，這一數(shù)字同去年相比沒有顯著變化。


從地域分布來看，東方國家的份額仍在增加。亞洲企業(yè)所占比例從去年的16%上升至19%。相應的，歐洲及美國的份額分別降低了1%，盡管后者仍占據(jù)了醫(yī)藥研發(fā)工業(yè)界的半壁江山。
 

藥物治療領域分析

從藥物治療領域來看，抗腫瘤藥物發(fā)展最為迅猛，遠超行業(yè)平均值。2017年，抗腫瘤候選藥物增幅為669種，增長率高達16.0%，打破了去年15.9%增長率的記錄。這也使得該領域增速接近行業(yè)平均值的2倍，并占據(jù)了整體三分之一的份額。出人意料的是，呼吸系統(tǒng)在研藥物數(shù)量出現(xiàn)下降。而其他一些領域增幅也較低，如神經(jīng)系統(tǒng)增長率僅為1.2%，而骨骼肌肉系統(tǒng)則為5%。其余管線增長率則接近或者略超出行業(yè)平均值。

Pharmaprojects將所有治療領域劃分為232類細分領域，據(jù)此統(tǒng)計出的Top25如表2所示。在此目錄中，癌癥領域仍然保持7.7%的增長率，但癌癥免疫治療增長率高達25.3%，并在絕對數(shù)量上緊隨其后。


我們還可以將上述分類按照發(fā)病部位等指標繼續(xù)細化，這樣總體類別可達1350種。基于此的TOP25藥物管線如表3所示。幾類不同的癌癥占據(jù)了TOP10的7種，以及TOP12的9種。乳腺癌藥物排名第一，增幅為6.5%，與排在第三位的結直腸癌類似。排在第二位的非小細胞肺癌增速較緩，而排在第四位的胰腺癌則向比于2016年的高速增長有所回落。變化最大的為AML治療領域，其增速高達22.8%。

 

在研藥物類型分析

在研藥物管線類型細分如表4所示。與以往類似，化學及合成類產(chǎn)品，包括絕大多數(shù)小分子及未知來源藥物，仍然在數(shù)量上處于前列。進一步分析會發(fā)現(xiàn)，該領域增速只有4.2%，遠低于行業(yè)整體增速。而處于亞軍位置的抗體藥物管線，其增長率達到了驚人的15.1%。其他一些生物制品，如蛋白藥物、細胞治療及多肽藥物等，增長率也分別高達24.1%、67.1%及27.0%。圖8展示了近22年間生物藥與非生物藥占比的變化，表明生物藥正處于一個高速發(fā)展的時期，也是近些年的一個明顯趨勢。

生物技術類藥物管線在2017年占比已達37.8%，并且在近幾年有加速上升的趨勢。相比于化學藥物，生物制品具有更高的療效及靶點特異性，但通常受限于不方便的給藥方式、副作用以及高昂的成本。


生物制劑占比的增加也可從給藥方式的改變上得到體現(xiàn)，如圖9所示。在過去1年里，通過注射方式給藥的比例從50%增加到了52%，與此同時口服類藥物占比降低了2%，其他類別給藥方式占比基本持平。
 

作用機制及靶點分析

TOP25的藥物作用機制如表5所示。由于藥物精確的作用機制在研發(fā)早期可能尚未被揭示或確認，因此該列表也會處于動態(tài)調整中。這也是為什么在TOP10類中有很多寬泛的類別，如免疫刺激劑、免疫抑制劑、新生血管抑制劑及細胞凋亡抑制劑等。
兩年前，抗腫瘤免疫治療類藥物的概念首次出現(xiàn)，并包括一些相應的治療策略。從表5可以看出，該領域已經(jīng)破繭成蝶。在過去的一年里，候選藥物數(shù)量從399增加至899，增長率高達123%。從增長趨勢來看，這必將是近些年抗腫瘤藥物研發(fā)領域的熱點之一。


在TOP25的藥物靶點類別中，過去的一年里調整并不明顯。表6列出了處于前25位的具體在研藥物靶點。值得關注的是，盡管免疫抗腫瘤藥物整體數(shù)量較多，但由于靶點分散，因而沒有一個成員進入TOP25排行榜中。

事實上，疼痛受體μ阿片受體仍處于排行榜首位，前十中還包括Kappa1受體及其他一些與炎癥相關的靶點。榜單中還包括一些單獨的抗腫瘤藥物靶點，其中VEGF-A增長率為30%并攀升到了榜單第六位。另一類上升顯著的靶點為β-淀粉樣蛋白前體，從27位升高至第17位。該靶點為阿爾茨海默病治療的重要理論假說之一，盡管在過去的一年里不停的遭遇臨床失敗案例的打擊。


統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，目前在研的藥物管線中，設計的藥物靶點蛋白共計1672種，而歷史累計數(shù)據(jù)則為2774。在過去的一年中，有116種新的藥物靶點被首次發(fā)現(xiàn)，遠高于近十多年來藥物靶點創(chuàng)新數(shù)量的平均值。
 
隨著美國新總統(tǒng)特朗普的上臺，其各項新政也在醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生了巨大的震動。新總統(tǒng)執(zhí)政思路對醫(yī)藥研發(fā)界的影響如何，我們拭目以待。