在新藥研發(fā)如火如荼的今天，對(duì)一些中止研發(fā)的藥物進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)也是一種思路，其好處在于：1）跳過(guò)了全新化合物的未知探索階段；2）問(wèn)題明確，解決思路和方法明確；3）研發(fā)費(fèi)用相對(duì)較少等。換一個(gè)角度思考，對(duì)中止研發(fā)藥物的深入分析，可以為同適應(yīng)癥或同靶點(diǎn)類(lèi)藥物（me-mew或me-better）的研發(fā)規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，提供開(kāi)發(fā)思路。本文此次重點(diǎn)關(guān)注抗抑郁藥。

抑郁癥（Depression）是全球發(fā)病率最高的精神類(lèi)疾病，被心理學(xué)家稱(chēng)為人類(lèi)的“精神感冒”。世界衛(wèi)生組織之前報(bào)道，全球已有超過(guò)3億人罹患抑郁癥，并且發(fā)病率逐年持續(xù)上升。有數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)的抑郁癥發(fā)病率高達(dá)7%左右，其中三分之二為女性，抑郁癥患者的自殺率達(dá)到10%~15%，比一般人群要高出20倍。目前抑郁癥導(dǎo)致的自殺行為已成為15~29歲人群死亡的第二大原因。

全球抑郁癥藥物市場(chǎng)在2016年已超過(guò)60億美元，預(yù)計(jì)到2020年能超過(guò)70億美元，2024年將超過(guò)90億美元。目前上市和在研的抑郁癥藥物較多，但缺乏特效治療藥物。隨著抑郁癥患病群體和市場(chǎng)逐年增大，現(xiàn)有藥物與臨床及市場(chǎng)的需求之間還有很大的差距。

從研發(fā)成功率上來(lái)看，抑郁癥領(lǐng)域成功上市的藥物占全部在研藥物的10%左右，其作用機(jī)制多為5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑和多巴胺再攝取抑制劑；而中止研發(fā)的藥物比例較高，占全部在研藥物的50%左右。整體上看抑郁癥藥物的研發(fā)難度較大。

目前抑郁癥領(lǐng)域處于中止研發(fā)狀態(tài)的小分子藥物超過(guò)60個(gè)，對(duì)其進(jìn)行分析后可以發(fā)現(xiàn)，除了沒(méi)有明確原因而不再繼續(xù)開(kāi)發(fā)的藥物以外，藥效不足是抗抑郁藥中止開(kāi)發(fā)的主要原因，約占所有中止開(kāi)發(fā)藥物的1/4，由于安全性問(wèn)題中止的藥物有5個(gè)，另外有3個(gè)藥物是由于公司財(cái)務(wù)緊張而不得不放棄開(kāi)發(fā)，1個(gè)藥物是因?yàn)閯┬透淖兌恢兄归_(kāi)發(fā)，8個(gè)由于市場(chǎng)、收益或更新?lián)Q代等其他原因而中止開(kāi)發(fā)。



從中止藥物靶點(diǎn)上分析，色氨酸再攝取或包含色氨酸再攝取靶點(diǎn)的藥物中止較多，中止原因多由于非安全性/有效性的問(wèn)題；AMPA型谷氨酸受體靶點(diǎn)藥物多在安全性方面出問(wèn)題；去甲腎上腺素藥物多因有效性不足而中止。

筆者認(rèn)為，在上述中止的小分子藥物中，3個(gè)因?yàn)橹餮泄矩?cái)務(wù)緊張的藥物值得進(jìn)一步關(guān)注，分別是DOV216303、TriRima和DSP-1053。進(jìn)一步檢索其國(guó)內(nèi)化合物專(zhuān)利情況，DOV216303的化合物專(zhuān)利未進(jìn)入中國(guó)，已過(guò)期，另有兩篇化合物衍生專(zhuān)利，其中國(guó)專(zhuān)利部分均被駁回，雖有一篇提出復(fù)審請(qǐng)求，但獲批幾率不大；TriRima的化合物專(zhuān)利未進(jìn)入中國(guó)；DSP-1053尚未檢索到相關(guān)專(zhuān)利信息。當(dāng)然，其他值得關(guān)注和開(kāi)發(fā)的藥物，各位讀者可以在表中自行挖掘。希望對(duì)于研發(fā)中止藥物的統(tǒng)計(jì)能夠給抑郁癥的藥物開(kāi)發(fā)提供一些新的思路和幫助。