“我們的研究結(jié)果挑戰(zhàn)了以前的觀點(diǎn)，即認(rèn)為由于這些腫瘤密集的組織結(jié)構(gòu)，免疫治療對促結(jié)締組織增生性黑色素瘤患者幾乎沒有療效，實(shí)際上促結(jié)締組織增生性黑色素瘤具有抗PD-1靶點(diǎn)靶向的必要生物學(xué)成分”
促結(jié)締組織增生性黑色素瘤（Desmoplastic Melanoma）是一種罕見的黑色素瘤亞型，常發(fā)于陽光照射的部位，如頭部和頸部，老年患者居多。這種疾病很難治療，因?yàn)槠淠[瘤通常對化學(xué)療法具有耐藥性，而且缺乏其他類型黑素瘤中常見的可通過特定藥物靶向的突變。

然而，美國佛羅里達(dá)Moffitt癌癥中心的一組研究人員發(fā)現(xiàn)，促結(jié)締組織增生性黑色素瘤其實(shí)能產(chǎn)生比以往認(rèn)為的更強(qiáng)的抗PD-1/PD-L1治療療效。這一研究成果公布在1月10日的Nature雜志上。

1971年，Conway等將促纖維組織增生性惡性黑色素瘤（desmoplastic melanoma，DM）列為黑色素瘤的一種罕見亞型，并闡述其特點(diǎn)為惡性梭形腫瘤細(xì)胞浸潤性生長，間質(zhì)顯著纖維化及膠原化。從遺傳學(xué)角度來說，DM與經(jīng)典的惡性黑色素瘤是不同的，前者缺乏惡性黑色素瘤常見的突變，如BRAF、NRAS、KIT，而更多見缺乏NF1功能性突變。外顯子組測序表明DM中更多見TP53的無義突變，因此導(dǎo)致抑癌蛋白p53反常蓄積。

激活患者自身免疫系統(tǒng)，靶向癌細(xì)胞的藥物已經(jīng)迅速的改變了癌癥治療的面貌，其中PD-1/PD-L1免疫療法就是通過藥物阻斷PD-1/PD-L1通路，激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞。目前獲批的PD-1/PD-L1免疫藥物已經(jīng)有四個(gè)，分別是Nivolumab（Opdivo），Pembrolizumab（Keytruda），Atezolizumab（Tecentriq）和Avelumab（Bavencio），前兩個(gè)為抗PD-1抗體，后兩個(gè)為抗PD-L1抗體。這些藥物已獲批治療多種癌癥。
科學(xué)家們之前認(rèn)為，促結(jié)締組織增生性黑色素瘤DM的組織結(jié)構(gòu)會(huì)降低免疫細(xì)胞浸潤腫瘤區(qū)域的能力，限制免疫激活藥物的療效。但是在這篇文章中，研究人員完成了迄今為止最大規(guī)模的一項(xiàng)免疫治療DM患者研究，從中發(fā)現(xiàn)DM黑素瘤患者可能對抗PD-1/PD-L1治療的療效比之前預(yù)估的要好。

研究人員收集了60位晚期/轉(zhuǎn)移性DM患者，這些患者采用靶向PD-1/PD-L1的藥物進(jìn)行治療。結(jié)果證明2例患者對治療有明顯反應(yīng)。這些患者中約有一半患者腫瘤完全消失，還有部分患者得到了緩解，腫瘤明顯減少。74％的患者在開始治療后存活期達(dá)到了兩年以上。

這個(gè)高達(dá)百分之七十的反應(yīng)率是迄今為止報(bào)道的抗PD-1/PD-L1治療中達(dá)到的最高水平之一，甚至高于其它黑素瘤亞型患者通常觀察到的反應(yīng)率——大約為35％-40％。

之后Moffitt癌癥中心的研究人員與加州大學(xué)洛杉磯分校等10個(gè)美國和國際癌癥中心展開合作，希望能知道為何DM患者對抗PD-1/PD-L1治療的反應(yīng)如此之好？

研究人員發(fā)現(xiàn)促結(jié)締組織增生性黑色素瘤具有高水平的DNA突變，這與其是由陽光照射引起的紫外線DNA損傷高度相關(guān)，其中NF-1突變是最常見的驅(qū)動(dòng)遺傳事件。

之后研究人員還證明促結(jié)締組織增生性黑色素瘤具有預(yù)先就存在的免疫細(xì)胞和蛋白質(zhì)，這是對抗癌細(xì)胞，產(chǎn)生免疫應(yīng)答的必需條件。他們比對了促結(jié)締組織增生性黑色素瘤和非促結(jié)締組織增生性黑色素瘤患者的活檢組織，從中發(fā)現(xiàn)，前者在腫瘤和腫瘤侵入邊緣有更多的細(xì)胞具有高水平PD-L1蛋白。而且DM中免疫細(xì)胞：CD8 T細(xì)胞的表達(dá)量也很高，這是免疫激活藥物產(chǎn)生反應(yīng)的關(guān)鍵所在。

“我們的研究結(jié)果挑戰(zhàn)了以前的觀點(diǎn)，即認(rèn)為由于這些腫瘤密集的組織結(jié)構(gòu)，免疫治療對促結(jié)締組織增生性黑色素瘤患者幾乎沒有療效，實(shí)際上促結(jié)締組織增生性黑色素瘤具有抗PD-1靶點(diǎn)靶向的必要生物學(xué)成分”，Moffitt皮膚腫瘤科的助理成員Eroglu說，“通常情況下，針對黑色素瘤患者，兩種免疫治療藥物聯(lián)合使用可以提高腫瘤的反應(yīng)率和生存率，但這些聯(lián)合用藥也會(huì)比單獨(dú)使用抗PD治療引發(fā)嚴(yán)重副作用。我們的研究數(shù)據(jù)表明，單獨(dú)使用抗PD-1治療對于促結(jié)締組織增生性黑色素瘤患者來說已經(jīng)足夠了，平時(shí)采用的免疫組合療法會(huì)導(dǎo)致毒性增加?！?br />