本文中，小編整理了近年來(lái)DNA修復(fù)研究領(lǐng)域的重磅級(jí)成果，分享給大家！與大家一起學(xué)習(xí)！

【1】JCI：突破！科學(xué)家通過(guò)破壞細(xì)胞DNA修復(fù)的“蹺蹺板”來(lái)成功殺滅癌細(xì)胞

doi：10.1172/JCI92742

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Journal of Clinical Investigation上的研究報(bào)告中，來(lái)自埃默里大學(xué)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞依賴的一種免于細(xì)胞死亡的特殊蛋白或能幫助調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的DNA修復(fù)。文章中，研究者闡明了如何使得這種名為Mcl-1的蛋白質(zhì)失去功能來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞對(duì)DNA復(fù)制壓力變得更加敏感，靶向作用Mcl-1蛋白的化合物或許就能作為一類新型的抗癌藥物。

文章中，研究者就發(fā)現(xiàn)了諸如上述化合物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種化合物能同當(dāng)前已知的藥物結(jié)合有效殺滅小鼠模型機(jī)體中的肺癌細(xì)胞。長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員一直知道Mcl-1蛋白在保護(hù)細(xì)胞免于程序性細(xì)胞死亡方面扮演著關(guān)鍵的角色，很多類型的癌細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的Mcl-1蛋白。

通過(guò)仔細(xì)觀察細(xì)胞循環(huán)周期中Mcl-1蛋白水平的上升和下降，研究人員就鑒別出了該蛋白的另一種特殊功能，如果細(xì)胞存在嚴(yán)重的DNA損傷，即DNA鏈發(fā)生斷裂，細(xì)胞會(huì)有兩種方式來(lái)嘗試修復(fù)這種DNA損傷，其中一種就是從另外一個(gè)染色體復(fù)制正確的序列，該過(guò)程稱之為同源重組；但這僅僅是在細(xì)胞進(jìn)行染色體復(fù)制過(guò)程中才會(huì)發(fā)生，另外，細(xì)胞還會(huì)嘗試將破損的DNA利用修剪和編織的方式重新組合在一起，該過(guò)程稱之為非同源性末端接合（non-homologous end-joining，NHEJ），該過(guò)程通常效率較低，研究人員將細(xì)胞對(duì)

【2】Science：我國(guó)科學(xué)家解析出DNA修復(fù)關(guān)鍵組分Mec1-Ddc2的三維結(jié)構(gòu)

doi：10.1126/science.aan8414

細(xì)胞不斷地復(fù)制以便修復(fù)和替換受損組織，而且每次細(xì)胞分裂都需要復(fù)制DNA。 當(dāng)DNA復(fù)制時(shí)，錯(cuò)誤不可避免地發(fā)生，這會(huì)造成DNA損害，如果不加以修復(fù)的話，那么這可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

作為DNA損傷的第一個(gè)線索，一種被稱作ATR激酶的蛋白激活細(xì)胞的內(nèi)在修復(fù)系統(tǒng)。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)科技大學(xué)、中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心和南京農(nóng)業(yè)大學(xué)的研究人員以前所未有的分辨率解析出這種蛋白的結(jié)構(gòu)圖，并開(kāi)始理解它對(duì)DNA損傷作出的反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年12月1日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“ 3.9 A structure of the yeast Mec1-Ddc2 complex， a homolog of human ATR-ATRIP”。

論文通信作者、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)博士生導(dǎo)師蔡剛（Gang Cai）教授說(shuō)，“ATR蛋白是應(yīng)對(duì)DNA損傷和復(fù)制應(yīng)激（replication stress）的頂端激酶。長(zhǎng)期以來(lái)，一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題是確定ATR激酶的激活機(jī)制---它如何對(duì)DNA損傷作出反應(yīng)，以及它如何被激活?！?br />

【3】Nature子刊：重大突破！利用CRISPR-Gold在體內(nèi)誘導(dǎo)同源介導(dǎo)的DNA修復(fù)

doi：10.1038/s41551-017-0137-2

雖然很有前景，但是CRISPR-Cas9基因編輯的應(yīng)用迄今為止因遭受運(yùn)送挑戰(zhàn)---也就是如何把所有的CRISPR組分提供給每個(gè)需要它們的細(xì)胞中---而受到限制。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校、GenEdit公司和日本東京大學(xué)的研究人員通過(guò)注射一種他們稱為CRISPR-Gold的載體，成功地修復(fù)杜興氏肌肉營(yíng)養(yǎng)不良（Duchenne muscular dystrophy）模式小鼠體內(nèi)發(fā)生的抗肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白（dystrophin）基因突變。CRISPR-Gold含有Cas9蛋白、向?qū)NA（gRNA）和供者DNA，它們都被包被在微小的金納米顆粒周圍。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月2日在線發(fā)表在Nature Biomedical Engineering期刊上，論文標(biāo)題為“Nanoparticle delivery of Cas9 ribonucleoprotein and donor DNA in vivo induces homology-directed DNA repair”。

美國(guó)塔夫茨大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程師Qiaobing Xu說(shuō)，這些作者們“在基因編輯領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)步。” Xu未參與這項(xiàng)研究，但是針對(duì)這項(xiàng)新的研究發(fā)表了一篇附隨評(píng)論文章。Xu解釋道，鑒于他們的方法是非病毒性的，這將使得因持續(xù)存在的Cas9活性而產(chǎn)生的潛在脫靶效應(yīng)最小化。當(dāng)利用病毒載體運(yùn)送Cas9模板時(shí)，脫靶效應(yīng)會(huì)發(fā)生。

【4】Nature：重大突破！揭示蛋白CYREN調(diào)節(jié)細(xì)胞選擇DNA修復(fù)途徑之謎

doi：10.1038/nature24023

是快速地做事情但會(huì)犯錯(cuò)誤更好，還是做得慢些但做得完美更好呢？當(dāng)決定選擇如何修復(fù)DNA中的斷裂時(shí)，細(xì)胞在兩種主要的修復(fù)途徑之間面臨著同樣的選擇。這種決定比較重要，這是因?yàn)殄e(cuò)誤的決定可能導(dǎo)致更多的DNA損傷和癌癥。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)沙克生物研究所、加州大學(xué)圣地亞哥分校和英國(guó)弗朗西斯-克里克研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)一種被稱作CYREN的小分子蛋白協(xié)助細(xì)胞在合適的時(shí)間選擇合適的修復(fù)途徑，這就闡明了一個(gè)長(zhǎng)期存在的關(guān)于DNA修復(fù)的謎團(tuán)，并且為科學(xué)家們提供一種強(qiáng)大的工具，從而可能指導(dǎo)人們開(kāi)發(fā)出更好的癌癥療法。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月20日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Regulation of DNA repair pathway choice in S and G2 phases by the NHEJ inhibitor CYREN”。

論文通信作者、沙克生物研究所分子與細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授Jan Karlseder說(shuō)，“闡明DNA修復(fù)途徑對(duì)理解它們有時(shí)如何對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生傷害是至關(guān)重要的。我們關(guān)于CYREN功能的發(fā)現(xiàn)不僅增加了我們的知識(shí)，而且還給我們提供一種潛在抵抗癌癥的新工具?！?br />

【5】Science：重磅！揭示一種新的DNA損傷修復(fù)機(jī)制

doi：10.1126/science.aag1095   doi：10.1126/science.aan8293

DNA修復(fù)系統(tǒng)能夠修復(fù)活性氧、活性羰基化合物、烷化劑、紫外線輻射、脫氧尿嘧啶整入和復(fù)制錯(cuò)誤導(dǎo)致的DNA損傷。DNA修復(fù)機(jī)制包括核苷酸池消毒（nucleotide pool sanitization）、直接修復(fù)（DR）、堿基切除修復(fù)（BER）、核苷酸切除修復(fù)（NER）、錯(cuò)配修復(fù)（MMR）、同源重組修復(fù)（HRR）和非同源末端連接（NHEJ）。

糖化是體內(nèi)的一種重要的DNA損傷來(lái)源，與增加的突變率和DNA鏈斷裂相關(guān)聯(lián)。在乙二醛（GO）和甲基乙二醛（MGO）的作用下，核酸發(fā)生永久性的糖化。作為糖代謝的副產(chǎn)物，GO和MGO在細(xì)胞中普遍存在，因而成為它們的主要的糖化試劑。對(duì)這些糖化試劑最為敏感的核苷酸是鳥(niǎo)苷酸（G）和脫氧鳥(niǎo)苷酸（dG）。確實(shí)，糖化鳥(niǎo)苷酸與DNA氧化損傷的主要產(chǎn)物---8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷（8-oxo-dG）---一樣比較普遍。盡管發(fā)生氧化的核苷酸，如8-oxo-dG，可通過(guò)鳥(niǎo)嘌呤氧化修復(fù)系統(tǒng)加以修復(fù)，但是迄今為止，人們并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)糖化核苷酸修復(fù)系統(tǒng)。

如今看來(lái)，基因DJ-1能夠修復(fù)糖化核苷酸。在一項(xiàng)新的研究中，法國(guó)巴黎第七大學(xué)的Gilbert Richarme領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道DJ-1起著一種DNA去糖化酶（DNA deglycase）的作用，切除核酸中的額外糖分子。

【6】PNAS：科學(xué)家成功繪制出吸煙引發(fā)的DNA損傷修復(fù)障礙的圖譜

doi：10.1073/pnas.1706021114

幾十年來(lái)，科學(xué)家們?cè)缇鸵呀?jīng)知道吸煙能夠引起DNA的損傷，進(jìn)而引發(fā)肺癌的發(fā)生。如今，來(lái)自NUC醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們首次描繪出了全基因組DNA損傷的高分辨率圖譜。

這一創(chuàng)新性的研究是由來(lái)自UNC醫(yī)學(xué)院的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Aziz Sancar博士領(lǐng)導(dǎo)作出的，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《PNAS》雜志上。Sancer等人開(kāi)發(fā)出了一類描繪基因組損傷修復(fù)的圖譜的方法，并通過(guò)該種方法檢測(cè)了所有由致癌物'苯并芘'導(dǎo)致的基因組損傷的發(fā)生情況。據(jù)調(diào)查，美國(guó)境內(nèi)30%的癌癥死亡的病例是由該致癌物導(dǎo)致的。而這一圖譜的繪制將幫助科學(xué)家們更好地理解吸煙對(duì)癌癥發(fā)生的危害，并且對(duì)人群受影響程度的不同進(jìn)行劃分。

苯并芘'是一類簡(jiǎn)單的烴類化合物?？茖W(xué)家們認(rèn)為該化合物是許多低等的碳基生物的存在基礎(chǔ)，但對(duì)于人類等高級(jí)生物來(lái)說(shuō)，這種分子反而具有負(fù)面的影響。苯并芘是有機(jī)物，例如煙草植物等，燃燒產(chǎn)生的副產(chǎn)物。一般情況下，有毒的烴類物質(zhì)進(jìn)入消化道或呼吸道中后，會(huì)被體內(nèi)的酶降解以去除毒性，而苯并芘降解之后會(huì)生成一種叫做BPDE的化合物，這一物質(zhì)的危害遠(yuǎn)大于苯并芘本身。

【7】Mol Cell：揭示出蛋白R(shí)ad52在RNA依賴性DNA修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵性作用

doi：10.1016/j.molcel.2017.05.019

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)德雷塞爾大學(xué)和佐治亞理工學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)同源重組蛋白R(shí)ad52如何在RNA依賴性的DNA修復(fù)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這一研究結(jié)果揭示出這種蛋白的一種令人吃驚的作用，并且可能有助鑒定出新的癌癥治療靶標(biāo)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年6月8日在線發(fā)表在Molecular Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Rad52 Inverse Strand Exchange Drives RNA-Templated DNA Double-Strand Break Repair”。論文通信作者為德雷塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Alexander Mazin博士和佐治亞理工學(xué)院副教授Francesca Storici博士。Mazin和Storici一直致力于研究促進(jìn)DNA修復(fù)的機(jī)制和蛋白。

放療和化療能夠?qū)е翫NA雙鏈斷裂（最為有害的DNA損傷類型之一）。同源重組過(guò)程涉及在兩個(gè)DNA分子之間交換遺傳信息，在DNA修復(fù)中發(fā)揮著重要的作用，但是某些基因突變能夠?qū)е禄蚪M失去穩(wěn)定。比如，參與通過(guò)同源重組修復(fù)DNA損傷的腫瘤抑制基因BRCA2當(dāng)發(fā)生突變時(shí)，能夠?qū)е轮旅缘娜橄侔┖吐殉舶?br />

【8】Mol Cell：科學(xué)家揭示DNA斷裂被修復(fù)的分子機(jī)制

doi：10.1016/j.molcel.2016.12.016

日前，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志MolecularCell上的研究報(bào)告中，來(lái)自達(dá)姆施塔特工業(yè)大學(xué)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，修復(fù)DNA損傷的過(guò)程或許遠(yuǎn)比我們想象之中要復(fù)雜得多，DNA雙鏈破碎的末端結(jié)構(gòu)或許并不僅僅是加入進(jìn)去那么簡(jiǎn)單，其首先會(huì)發(fā)生一種精細(xì)化地改變以便原來(lái)的遺傳信息能夠被儲(chǔ)存起來(lái)。

DNA作為攜帶遺傳信息的載體，其容易發(fā)生持續(xù)性地?fù)p傷，其中最嚴(yán)重的損傷就是DNA雙鏈斷裂，雙螺旋結(jié)構(gòu)就會(huì)被一分為二，如果細(xì)胞中類似的DNA損傷不能夠被有消修復(fù)的話，重要的遺傳信息就會(huì)出現(xiàn)缺失，這時(shí)候就會(huì)伴隨細(xì)胞死亡的發(fā)生，或者誘發(fā)永久性的遺傳改變以及細(xì)胞轉(zhuǎn)化；隨著人類機(jī)體進(jìn)化，機(jī)體中修復(fù)DNA損傷的方法也會(huì)不斷革新，在DNA損傷修復(fù)過(guò)程中很多酶類都會(huì)一起發(fā)揮作用來(lái)最大限度地恢復(fù)DNA中的遺傳信息。

【9】Stem Cell Rep：抑制DNA修復(fù)蛋白或能幫助治療惡性腫瘤

doi：10.1016/j.stemcr.2016.12.005

近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志StemCellReports上的研究報(bào)告中，來(lái)自利茲大學(xué)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，靶向作用大腦中一種特殊的DNA修復(fù)蛋白或能對(duì)惡性腦瘤進(jìn)行有效治療，研究者表示，在實(shí)驗(yàn)室中抑制名為RAD51的蛋白質(zhì)就能夠幫助增加放療殺滅膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的作用效率。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成年人中一種常見(jiàn)的原發(fā)性腦瘤，同時(shí)這也是一種惡性腦瘤，盡管進(jìn)行了多種治療但很多患者經(jīng)常會(huì)發(fā)生死亡。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞亞群能夠再生來(lái)進(jìn)行復(fù)制，同時(shí)還會(huì)對(duì)療法產(chǎn)生耐受性。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，名為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSCs）的一類亞群細(xì)胞中含有較高水平的RAD51蛋白。

研究者SusanShort說(shuō)道，放療能夠損傷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的DNA，但RAD51蛋白卻會(huì)幫助細(xì)胞進(jìn)行損傷DNA的修復(fù)，這就意味著其能夠使腫瘤再度活化。利用抑制劑靶向作用RAD51蛋白研究者就能夠使得GSCs對(duì)化療變得敏感，從而就能夠更加有效地移除腫瘤。目前研究者并不清楚膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中RAD51蛋白水平增加從而能夠?qū)Ψ暖煯a(chǎn)生耐受的機(jī)制，但本文研究中研究者就發(fā)現(xiàn)了能夠靶向作用的合適蛋白，這就為后期開(kāi)發(fā)新型療法治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤提供了新的思路和希望。

【10】Nature子刊：組蛋白降解或能促進(jìn)DNA的修復(fù)反應(yīng)

doi：10.1038/nsmb.3347

日前，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志NatureStructural&MolecularBiology上的研究報(bào)告中，來(lái)自瑞士巴塞爾弗雷德里希米歇爾生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員通過(guò)研究揭開(kāi)了組蛋白降解如何伴隨DNA修復(fù)效應(yīng)的產(chǎn)生。此前研究中研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)染色質(zhì)的物理行為發(fā)生改變時(shí)就會(huì)導(dǎo)致DNA損傷，此時(shí)，雙鏈斷裂發(fā)生位點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)就會(huì)增強(qiáng)，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨鹊膭?dòng)態(tài)性；此外研究者還能夠在和DNA損傷相對(duì)應(yīng)的細(xì)胞核的未損傷位點(diǎn)中觀察到相同的效應(yīng)。

為了深入闡明這種現(xiàn)象發(fā)生的原因，研究者就通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白能夠從DNA上分離下來(lái)，而且大約30%的組蛋白能夠在DNA損傷的情況下發(fā)生降解，而這種過(guò)程能夠被所謂的檢查點(diǎn)反應(yīng)所控制，而且核小體密度的降低不僅能夠增加DNA的可動(dòng)性，還能夠增加染色質(zhì)進(jìn)行重組介導(dǎo)修復(fù)的可能性。

DNA修復(fù)對(duì)于每個(gè)細(xì)胞和有機(jī)體都至關(guān)重要，如果缺少了DNA修復(fù)，蛋白就不會(huì)正常發(fā)揮作用，而且基因也會(huì)被錯(cuò)誤調(diào)節(jié)，所有這些都會(huì)誘發(fā)疾病產(chǎn)生，因此細(xì)胞往往不惜一切代價(jià)來(lái)檢測(cè)并且修復(fù)DNA的損傷，并且確保DNA的完整性。這項(xiàng)研究中研究者就通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)DNA損傷時(shí)，組蛋白降解或許會(huì)促進(jìn)DNA的修復(fù)。