AD藥物研發(fā)現(xiàn)狀：輝瑞、禮來、百健、諾華、強(qiáng)生……

2018-02-22

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阿爾茨海默病是美國第六大死因，據(jù)美國國家老齡化研究所（National Institute on Aging，NIA）估計(jì)，該病可能是僅次于心臟病和癌癥的第三大最常見的死亡原因。

阿爾茨海默癥是老年癡呆最常見的原因，癡呆則是記憶喪失和其他嚴(yán)重影響日常生活的認(rèn)知能力的通用術(shù)語。根據(jù)阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，大約60-80%的癡呆癥可以追溯到阿爾茨海默癥身上。

NIA將阿爾茨海默癥定義為一種不可逆轉(zhuǎn)的、退行性的大腦疾病，它會(huì)逐漸破壞記憶和思維技能，甚至最終導(dǎo)致完成最簡(jiǎn)單任務(wù)能力的喪失。

這種疾病以德國精神病學(xué)家Alois Alzheimer名字命名，是他首先發(fā)現(xiàn)了異常蛋白質(zhì)在大腦中的沉積。

根據(jù)美國國家衛(wèi)生研究院的數(shù)據(jù)，由于年齡是阿爾茨海默癥的主要危險(xiǎn)因素，隨著美國人口迅速老齡化，到2050年每年可能就會(huì)有一百萬例新病例出現(xiàn)。

摩根士丹利分析師Matthew Harrison預(yù)計(jì)阿爾茨海默病藥物市場(chǎng)將會(huì)增長(zhǎng)到三千億美元。

病因

據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院稱，阿爾茨海默癥被認(rèn)為是遺傳、生活方式和環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果。

年齡老化可能導(dǎo)致大腦某些部位（主要是大腦皮層）的萎縮，而大腦皮層負(fù)責(zé)記憶和處理思維等更高級(jí)的功能。在大腦中形成的稱為斑塊和纏結(jié)形式的蛋白質(zhì)塊，會(huì)導(dǎo)致腦細(xì)胞的損失，進(jìn)而降低神經(jīng)遞質(zhì)類化學(xué)物質(zhì)（比如乙酰膽堿和多巴胺）的含量，這些神經(jīng)遞質(zhì)負(fù)責(zé)將神經(jīng)沖動(dòng)從一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞傳遞至到另一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞。

衰老導(dǎo)致的其它的變化包括炎癥，會(huì)產(chǎn)生不穩(wěn)定的自由基分子，以及細(xì)胞內(nèi)能量產(chǎn)生的衰弱。所有這些因素都會(huì)損害神經(jīng)細(xì)胞并導(dǎo)致阿爾茨海默癥。

從基因上說，在19號(hào)染色體上存在的一種載脂蛋白E（APOE）基因會(huì)增加患阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)。

一些被認(rèn)為是導(dǎo)致阿爾茨海默癥的生活方式包括吸煙、中年高血壓、抑郁、糖尿病和缺乏體育鍛煉、認(rèn)知刺激和社會(huì)參與等。

治療

目前阿爾茨海默癥沒有治愈方法，但它的癥狀可以緩解。FDA批準(zhǔn)了五種阿爾茨海默癥治療方案，還有幾種候選產(chǎn)品正在開發(fā)中：

輝瑞制藥的鹽酸多奈哌齊，商品名為Aricept，該藥在1996年上市，屬于膽堿酯酶抑制劑的藥物。它能阻止乙酰膽堿的分解，乙酰膽堿是一種神經(jīng)遞質(zhì)化學(xué)物質(zhì)，在認(rèn)知過程中起著重要作用。

諾華公司的rivastigmin（Exelon）于2000年被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默癥和帕金森病所致的輕中度癡呆。

Razadyne，化學(xué)名加蘭他敏，用于治療輕度至中度阿爾茨海默癥和其他記憶障礙，該藥物由強(qiáng)生制藥開發(fā)。

商品名為Namenda的藥物美金剛，在2003年獲得FDA批準(zhǔn)。它最初由森林實(shí)驗(yàn)室開發(fā)，后來被Actavis收購。Actavis通過收購艾爾健后沿用了艾爾健的名字。Nadda是FDA批準(zhǔn)的唯一治療阿爾茨海默癥的藥物，但它不是乙酰膽堿酯酶抑制劑，該藥物通過阻斷NMDA受體作用的離子通道的電流來發(fā)揮作用，減少興奮性谷氨酸的效用。

另一款藥物是來自Adamas與艾爾健的復(fù)方-Namzaric（多奈哌齊與美金剛），在2014年獲得批準(zhǔn)。

藥物研發(fā)現(xiàn)狀

Scientific American表示，阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)被認(rèn)為是所有藥物研究中失敗率最高的——99.6%，而癌癥失敗率為81%。

失敗的原因顯而易見，由于大腦的屏障作用，藥物無法進(jìn)入，所以腦部是一個(gè)很難測(cè)試和使用藥物的地方。

淀粉樣蛋白假說是阿爾茨海默癥藥物開發(fā)的前提，但許多人認(rèn)為這一假說并不令人信服，因?yàn)檫@種治療方法缺乏成功案例。淀粉樣斑塊在大腦中沉積約十年或更長(zhǎng)時(shí)間后癥狀才會(huì)顯現(xiàn)。因此，通常會(huì)在晚期沉積的患者中進(jìn)行臨床測(cè)試。

輝瑞退出該領(lǐng)域的開發(fā)

輝瑞作為最早進(jìn)行阿爾茨海默病藥物研發(fā)的公司之一，最近表示公司將終止阿爾茨海默病和帕金森癥新藥的開發(fā)工作。公司邏輯是：資金可以重新分配到公司具有強(qiáng)大科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)能力的領(lǐng)域，幫助病人獲得最大的臨床獲益。

2012年，輝瑞bapineuzumab的2期臨床試驗(yàn)由于顯示未能讓輕到中度阿爾茨海默癥患者充分受益而不得不停止了該項(xiàng)目的開發(fā)。

Axovant公司Intepirdine折戟

1月8日，Axovant公司表示計(jì)劃根據(jù)MINDSET、HEADWAY、Gait以及 Balance研究的結(jié)果，停止5-HT6抑制劑Intepirdine的開發(fā)。去年9月下旬，該公司稱相比安慰劑， Intepirdine的后期臨床試驗(yàn)MINDSET研究未能提高輕度至中度阿爾茨海默癥患者的日常生活認(rèn)知能力。

百健保留一絲希望

百健與衛(wèi)材合作還在堅(jiān)持著阿爾茨海默癥候選藥物aducanumab（代號(hào)為BAN2401）的開發(fā)，盡管該公司在去年12月宣布了來自一個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)根據(jù)12個(gè)月的貝葉斯分析的結(jié)果，認(rèn)為BAN2401的856名患者參與的中期試驗(yàn)不符合成功的標(biāo)準(zhǔn)。百健稱，這項(xiàng)雙盲研究還將繼續(xù)進(jìn)行，并將在18個(gè)月內(nèi)進(jìn)行全面的最終分析，預(yù)計(jì)2018年下半年將有相關(guān)結(jié)果。

百健同時(shí)還在開發(fā)elenbecestat（代號(hào)為E2609），目前正在進(jìn)行臨床3期試驗(yàn)。

禮來達(dá)成合作伙伴聯(lián)盟

繼2016年禮來阿爾茨海默癥藥物solanezumab未能達(dá)到中期試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)后，該公司便與阿斯利康結(jié)成了合作聯(lián)盟，雙方將針對(duì)阿爾茨海默癥治療藥物MEDI1814進(jìn)行合作研究，該合作禮來支付了3000萬美元。MEDI1814最初由阿斯利康生物制品單元MedImmune開發(fā)，該藥物選擇性地與淀粉樣β42結(jié)合，該蛋白被認(rèn)為是導(dǎo)致斑塊的原因。

禮來和阿斯利康還在合作開發(fā)一種β-淀粉樣前體蛋白裂解酶(BACE)抑制劑AZD3293，這是禮來在自家BACE抑制劑由于肝毒性被擱置后做出的合作選擇。FDA已于2016年8月授予AZD3293快速通道地位，目前正處于臨床3期試驗(yàn)中，預(yù)計(jì)將于2019年得到結(jié)果。

默沙東繼續(xù)前行

2017年2月，外部數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)認(rèn)定默沙東verubecestat臨床2/3期試驗(yàn)面臨潛在失敗風(fēng)險(xiǎn)，促使默沙東停止了這項(xiàng)研究。

該公司繼續(xù)進(jìn)行著另一項(xiàng)針對(duì)阿爾茨海默病治療的分為兩部分的晚期試驗(yàn)APECS，這項(xiàng)研究的結(jié)果將于2019年2月公布。

默沙東從日本Teijin Pharma獲得了一種試驗(yàn)性臨床前抗Tau抗體的全球獨(dú)家許可。Tau蛋白是在稱為tauopathies（包括阿爾茨海默?。┑囊唤M疾病中發(fā)現(xiàn)的高磷酸化蛋白質(zhì)聚集物。

羅氏的進(jìn)展

羅氏的阿爾茨海默癥在研藥物crenezumab，是一款抗淀粉樣蛋白β抗體，是羅氏在2006年從AC Immune公司獲得的開發(fā)許可權(quán)。目前處在前驅(qū)至中度阿爾茨海默癥治療的臨床3期階段，該藥物的3期結(jié)果預(yù)計(jì)到2020年獲得。

羅氏曾在2014年遭遇試驗(yàn)挫折，當(dāng)時(shí)crenezumab未能在輕度到中度阿爾茨海默癥治療的臨床2期試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。羅氏仍決定推進(jìn)兩項(xiàng)3期試驗(yàn)，并增加給藥劑量。

強(qiáng)生繼續(xù)跟進(jìn)

強(qiáng)生最近表示將與賓夕法尼亞大學(xué)合作，就其阿爾茨海默癥抗體藥物同該機(jī)構(gòu)的腺體病毒（AAVs）進(jìn)行聯(lián)合給藥開發(fā)。強(qiáng)生計(jì)劃利用AAVs遞藥觸發(fā)治療性抗體在腦中的表達(dá)克服血腦屏障。

諾華&安進(jìn)在預(yù)防治療上合作

去年11月份，諾華和安進(jìn)連同美國Banner Alzheimer's Institute宣布了一項(xiàng)新的合作研究，以評(píng)估BACE 1抑制劑CNP 520是否能預(yù)防或延緩阿爾茨海默癥的癥狀。這項(xiàng)研究將針對(duì)那些在遺傳上有患阿爾茨海默癥風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知健康的人群中進(jìn)行。

初創(chuàng)公司不懼風(fēng)險(xiǎn)

Denali Therapeutics正在進(jìn)行DNL 747對(duì)包括阿爾茨海默癥在內(nèi)的疾病的有效性研究工作。摩根士丹利表示，預(yù)計(jì)2018將有關(guān)于患者招募和劑量選擇的消息，主要臨床數(shù)據(jù)將于2019年公布。

另一家初創(chuàng)公司——Verge Genomics，基于DNA、RNA和蛋白質(zhì)的大量數(shù)據(jù)已經(jīng)找到了數(shù)百個(gè)引起一種疾病的共調(diào)控基因，這個(gè)數(shù)據(jù)信息可被用來開發(fā)一種同時(shí)針對(duì)所有基因的治療藥物。