目前在臨床試驗(yàn)中有42種針對(duì)COVID-19的疫苗，這些疫苗的類(lèi)型各不相同，其中包括DNA質(zhì)粒疫苗、滅活病毒疫苗、腺病毒載體疫苗、RNA疫苗、蛋白質(zhì)亞單位疫苗和病毒樣顆粒疫苗。在早期臨床試驗(yàn)中，其中一些已被證明是安全的并能引發(fā)免疫反應(yīng)。目前迫切需要一種針對(duì)SARS-CoV-2的疫苗，以防止COVID-19的進(jìn)一步波動(dòng)。用BBIBP-CorV免疫可快速誘導(dǎo)針對(duì)SARS-CoV-2的免疫反應(yīng)，這對(duì)于預(yù)防或限制COVID-19大流行具有重要意義，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究，以評(píng)估這種疫苗在臨床應(yīng)用中的潛力。

近日，柳葉刀上發(fā)表了一篇關(guān)于由中國(guó)研發(fā)的一種新型滅活候選疫苗BBIBP-CorV的安全性和免疫原性的臨床試驗(yàn)，研究中使用的BBIBP-CorV疫苗是從一名中國(guó)患者身上分離出的病毒樣本。該病毒的原種在實(shí)驗(yàn)室中使用細(xì)胞系進(jìn)行生長(zhǎng)，然后使用一種稱(chēng)為β-丙酸內(nèi)酯的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行滅活。

先前的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)道了另一種同樣基于滅活完整SARS-CoV-2病毒的疫苗的相似結(jié)果，但是在該研究中，該疫苗僅在60歲以下的人群中進(jìn)行了測(cè)試。本次研究的作者之一，中國(guó)北京生物制品有限公司的楊曉明教授說(shuō)：“保護(hù)老年人是COVID-19疫苗的主要目標(biāo)，因?yàn)檫@這種疫苗可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)，由于免疫系統(tǒng)隨著年齡的增長(zhǎng)而減弱，因此該組疫苗有時(shí)效果較差，但令人鼓舞的是，BBIBP-CorV可以誘導(dǎo)60歲以上的人產(chǎn)生抗體反應(yīng)，因此我們相信有理由進(jìn)一步調(diào)查?！?

最新研究包括年齡在18至80歲之間的參與者，并發(fā)現(xiàn)在所有接受者中均誘發(fā)了抗體反應(yīng)。60歲及以上的參與者反應(yīng)較慢，在所有接受者中均檢測(cè)到抗體需要42天，而18-59歲的參與者則需要28天，這是對(duì)人類(lèi)參與者進(jìn)行測(cè)試的滅活SARS-CoV-2疫苗的首次報(bào)導(dǎo)。該試驗(yàn)表明，滅活的SARS-CoV-2疫苗BBIBP-CorV在健康人群中是安全、可耐受和具有免疫原性的。

01 方法

在第1階段的2020年4月29日至6月28日之間，篩選了466位參與者，并入組192位（男性47％，女性53％；50％年齡18-59歲，50％≥60歲；平均年齡53歲）。18至59歲的小組中有96名參與者，60歲及以上的小組中有96名參與者。在這些組中，隨機(jī)分配了32名參與者，分別以3：1的比例接受2劑2μg、4μg或8μg疫苗或安慰劑。因此，有144名參與者接受了疫苗，48名參與者接受了安慰劑。分析中包括了他們的安全性數(shù)據(jù)和現(xiàn)有的免疫原性數(shù)據(jù)，所有入選患者均無(wú)基礎(chǔ)疾病。

在第二階段，即2020年5月18日至7月30日，篩選了546位18-59歲的參與者，并招募了448位參與者（男性45％，女性55％；平均年齡42歲）。所有入選患者均無(wú)基礎(chǔ)疾病。為了測(cè)試8μg抗原在不同組合中的影響，通過(guò)單次全劑量或兩次劑量的每種均含4μg抗原，將參與者隨機(jī)分配為在第0天（n = 112）接種8μg疫苗或安慰劑，或在第0和14天（n = 112）、0和21天（n = 112）或0和28天（n = 112）接種4μg疫苗或安慰劑。

02 不良事件

最常見(jiàn)的注射部位不良反應(yīng)是疼痛，第1階段的144名疫苗接種者中，有34名（24％）報(bào)告疼痛，而48名安慰劑接受者中有3名（6％）。對(duì)于18-59歲年齡組（n = 72）的疫苗接種者，除了疼痛另外的注射部位不良反應(yīng)包括腫脹。對(duì)于60歲及以上年齡組（n = 72）的疫苗接種者，除了疼痛另外的注射部位不良反應(yīng)是硬結(jié)。研究人員觀(guān)察到，在18-59歲年齡組中，與安慰劑組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)上更高的疼痛報(bào)告。

在第2階段的336種疫苗接種者中，有76名（23％）接種了疫苗后的前7天內(nèi)至少發(fā)生了一種不良反應(yīng)。疫苗接種者組中最常見(jiàn)的注射部位不良反應(yīng)是疼痛（336例中的53例[16％]），高于安慰劑組（112例中的4例[4％]；p = 0·008）。疫苗接種者組中最常見(jiàn)的系統(tǒng)性不良反應(yīng)是發(fā)燒（336例中的7例[2％]）。4μg第0和21天組的一名安慰劑接受者報(bào)告3級(jí)發(fā)燒，但自我康復(fù)，所有其他不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為輕度或中度。

03 結(jié)果

在第1階段對(duì)于18-59歲組中的疫苗接種者，2μg組中的24人中有19人（79％），4μg組中的24人中有21人（87％），8μg組中的24人中有23人（96％）在第14天進(jìn)行血清轉(zhuǎn)換。在第28天，所有三個(gè)隊(duì)列的血清轉(zhuǎn)化率均達(dá)到100％。對(duì)于60歲及以上年齡組的疫苗接種者，在2μg組中的23人中有8人（4％），在4μg組中的24人中有11人（46％）在第14天對(duì)血清進(jìn)行了血清學(xué)轉(zhuǎn)換。其中2μg組中的23人中有21人（91％），4μg組中的24人中有22人（92％）和8μg組中的23人中有22人（96％）在第28天之前進(jìn)行了血清轉(zhuǎn)換，所有安慰劑接受者的中和抗體在整個(gè)試驗(yàn)中均為陰性。

第一次接種后第7天，在143名疫苗接種者中有26名（18％）檢測(cè)到抗傳染性SARS-CoV-2的中和抗體，第二次接種后第42天，檢測(cè)到中和性抗體上升到100％。在18-59歲年齡組中，到第28天三個(gè)疫苗接受者隊(duì)列中的中和抗體GMT大于安慰劑隊(duì)列。到第28天，2μg隊(duì)列中的中和抗體GMT顯著低于8μg隊(duì)列（p = 0·0093），4μg隊(duì)列中的中和抗體GMT與8μg隊(duì)列中的無(wú)顯著差異（p = 0·58）。到第42天，在2μg隊(duì)列中的中和抗體GMT明顯低于8μg隊(duì)列，在4μg隊(duì)列中的中和抗體GMT在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與8μg隊(duì)列（p> 0·99）相當(dāng)。

在60歲及以上的年齡組中，到第28天疫苗接種者的中和抗體GMT更高。到第28天，在2μg（p = 0·087）和4μg（p = 0·96）隊(duì)列中的中和抗體GMT與8μg隊(duì)列中的抗體無(wú)顯著差異。到第42天，2μg隊(duì)列中的中和抗體GMT顯著低于8μg隊(duì)列，在4μg隊(duì)列中的中和抗體GMT與8μg隊(duì)列（p = 0·30）沒(méi)有顯著差異。

免疫前為0天、14天和28天是指第二次接種后的第14天和第28天，除了8μg第0天組（其中是指單次接種后的第28天）。對(duì)于4μg的第0天和第14天以及第0天和第21天組，從該組一半的參與者中收集第14天的樣品，從另一半中收集第28天的樣品。在第2階段，在所有四個(gè)疫苗接種計(jì)劃中，中和抗體GMT大于安慰劑隊(duì)列。到第二次接種后的第0天、第4天和第14天隊(duì)列中的中和抗體顯著低于第0天、第4天和第21天隊(duì)列中的中和抗體。在最后一次接種后第0天、第8天第28天隊(duì)列的中和抗體GMT顯著低于第0天和14天、0和21天以及0和28天隊(duì)列的中和抗體（所有p < 0·001）。

04 討論

在1/2期試驗(yàn)中，BBIBP-CorV滅活疫苗以?xún)蓜┟庖叻绞浇臃N，在兩個(gè)年齡段的所有三個(gè)劑量下均安全且耐受性良好。在100％的疫苗接種者中觀(guān)察到了強(qiáng)大的體液免疫反應(yīng)。在臨床前研究中，研究人員表明用BBIBP-CorV免疫可在小鼠、大鼠、豚鼠、兔和非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中誘導(dǎo)高水平的中和抗體滴度。本次試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是疼痛和發(fā)燒，所有不良事件的嚴(yán)重程度均為輕度或中度。值得注意的是，安慰劑組的全身不良反應(yīng)數(shù)量更高，但是在對(duì)呼吸道癥狀的隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)中，未檢測(cè)到上呼吸道感染。在實(shí)驗(yàn)室測(cè)量中也沒(méi)有臨床上明顯的異常變化，也沒(méi)有任何與疫苗有關(guān)的變化。

BBIBP-CorV具有免疫原性，可快速誘導(dǎo)強(qiáng)大的體液反應(yīng)。對(duì)于60歲及以上的患者以及先前患有呼吸道疾病或心血管疾病的患者，COVID-19表現(xiàn)出嚴(yán)重疾病和死亡的極高風(fēng)險(xiǎn)。在該試驗(yàn)中，研究人員旨在評(píng)估BBIBP-CorV在60歲及60歲以上患者中的安全性和耐受性。18至59歲年齡組的血清轉(zhuǎn)化率比60歲以上年齡組的血清轉(zhuǎn)化率更早。第一次接種疫苗后（第14天），年齡在18-59歲的人群中有超過(guò)75％的患者進(jìn)行血清轉(zhuǎn)化，其余的疫苗接種者在第28天進(jìn)行血清轉(zhuǎn)化。對(duì)于60歲及以上的年齡組，4μg和8μg劑量接受者的血清轉(zhuǎn)化率在第28天達(dá)到100％，而2μg組在第42天進(jìn)行血清轉(zhuǎn)化，60歲及以上年齡組的中和抗體強(qiáng)度低于18-59歲年齡組。BBIBP-CorV誘導(dǎo)的中和抗體可以中和多個(gè)SARS-CoV-2菌株，這些發(fā)現(xiàn)表明，BBIBP-CorV具有針對(duì)其他SARS-CoV-2菌株提供交叉保護(hù)的潛力。

該研究結(jié)果的解釋受到隨訪(fǎng)時(shí)間短的限制，另一個(gè)局限性是缺乏對(duì)兒童和青少年的安全性和免疫原性測(cè)試。盡管這是該試驗(yàn)原始計(jì)劃的一部分，但在完成對(duì)成人組的全面分析之前，研究人員表示不會(huì)開(kāi)始對(duì)18歲以下的人群進(jìn)行測(cè)試?？傊?，研究人員發(fā)現(xiàn)滅活SARS-CoV-2的疫苗BBIBP-CorV在健康人群中具有耐受性和免疫原性。首次接種后第4天開(kāi)始觀(guān)察到針對(duì)SARS-CoV-2的快速體液反應(yīng)，第42天在所有參與者中發(fā)現(xiàn)100％血清轉(zhuǎn)化。第0天和第21天以及第0天和第28天的兩次免疫方案引發(fā)了更大的中和抗體。接下來(lái)仍然會(huì)進(jìn)一步研究這種滅活疫苗以控制和預(yù)防COVID-19，與此同時(shí)正在進(jìn)行的1/2期和3期試驗(yàn)將提供有關(guān)BBIBP-CorV的安全性、免疫原性、劑量和免疫計(jì)劃的更多信息。

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