近日，“CAR-T 療效可持續(xù) 10 年” 頻上醫(yī)藥新聞熱搜！CAR-T 療法專家之一 Carl June 教授在《Nature》雜志上發(fā)表了一篇關于 CAR-T 療法的重要論文：導入人工合成的 CAR-T 細胞，可以在無瘤生存 10 年以上的白血病患者外周血中依然被檢測到，而且這些 T 細胞依然保持活性狀態(tài)。
數據顯示：Patient 1 在接受 CAR-T 細胞治療后的第 1.4 年，CAR-T 細胞中的 CD4 T 細胞占比就達到了 97.5%；第 3.4 年，占比超過了 99.6%；Patient 2 在接受治療后的 7.2 年，CD4 T 細胞的占比達到了 97.6%！這是一個令人驚訝的發(fā)現。表面 CD4 T 細胞亞群占比和長期生存可能有著密切聯系。這個新的發(fā)現將有助于科學家們開發(fā)出長期有效的 CAR-T 細胞療法。
研究人員們指出，這一變化表明兩種細胞在治療不同階段的作用：CD8 T 細胞負責殺死癌細胞，CD4 T 細胞負責長期對病情的控制。因此想要長久控制癌癥，需要多種不同細胞類型的組合。此外，這些結果也再次證明 CAR-T 細胞可以在人體內長久生存。持續(xù)增殖、細胞因子表達、代謝活性等體外反應表明，這些長期存在的 CAR-T 細胞保持功能活躍。這些發(fā)現為長期 CAR-T 細胞信號傳導和持久性的性質和功能提供了新的見解。
?被動免疫療法：通過給宿主輸入能直接殺傷腫瘤的效應細胞和/或抗體的偶聯物以治療腫瘤。當治療因子為細胞時，稱為過繼性免疫療法。被動免疫療法不依賴宿主的免疫功能狀態(tài)。
免疫重建小鼠模型
為了解腫瘤的發(fā)病機理、腫瘤侵襲與轉移、腫瘤與宿主的關系等，需要建立合適的動物模型。動物腫瘤模型是研究腫瘤發(fā)生發(fā)展機制的重要手段和工具。而小鼠腫瘤模型的研究，尤其是利用分子生物學手段建立的各種小鼠模型，已經是現在也將是未來進行腫瘤研究的重要方法之一。美迪西現有多種已經驗證過的人源化小鼠
腫瘤模型。
在小鼠中重建人類免疫系統(tǒng)（Humanized Immune System，HIS）通常有三種方法：
? 將人的外周血單核細胞 (PBMC) 注射到免疫缺陷小鼠體內進行免疫重建，即 PBL-HIS 模型；此模型只能重建人的 T 細胞，因此只能用于評價針對 T 細胞功能的藥物。
? 接種人的 CD34+ 造血干細胞到經過輻照的免疫缺陷小鼠里進行免疫重建，即CD34+ HSC-HIS 模型；輻照有利于 CD34 細胞在小鼠體內的占位。
? 移植胎兒胸腺和胎肝到經過輻照的免疫缺陷小鼠腎包膜下，同時接種人的骨髓造血干細胞進行免疫重建，即 BLT-HIS 模型。此模型雖然重建效果較好，但材料來源一定程度上受倫理限制，很難批量制備，適合于科學研究，卻不適合于藥物研發(fā)所要求的大批量、穩(wěn)定和可重復要求，因此建模壁壘比較高。
免疫重建小鼠模型的三種方式[3]
美迪西已建立將近300種腫瘤評價模型，同時為創(chuàng)新療法賦能，全面布局腫瘤免疫療法的評價和研究，已完成 CAR-T，TCR-T，CAR-NK，溶瘤病毒, 抗體（單抗，雙抗，多抗等），siRNA, AAV等免疫療法的模型建立及藥效評價。
? PDX模型
人源腫瘤異種移植模型（Patient-Derived Tumor Xenograft，PDX）: 將病人的腫瘤組織直接移植到免疫缺陷鼠而建立的，人源異種移植模型在組織病理學、分子生物學和基因水平上保留了大部分原代腫瘤的特點、具有較好的臨床療效預測性。因而，目前該平臺廣泛的應用于新藥開發(fā)，尤其是靶點藥物的臨床試驗病人篩選和預測性生物標志物的研究中。
? 人源化腫瘤移植模型
人源化小鼠可以方便的模擬人類的生物學特性，對于臨床前藥效評估模型的建立至關重要，可以為抗體或抗體偶聯物（ADC）等生物技術藥的測試提供合適的藥效模型。
? 同種腫瘤移植模型
同源腫瘤移植模型測試模型動物利用其完善的免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力及免疫療法的治療作用。美迪西根據客戶的需求提供各種有效的同種腫瘤移植模型，用來檢測藥物的有效性。常規(guī)的腫瘤疾病有：乳腺癌、肺癌、結腸癌、腎癌、DLBCL 淋巴瘤等，通過大小鼠、倉鼠等進行動物實驗。
? 原位移植腫瘤
異種原位腫瘤移植模型可以在評價藥效時充分考慮腫瘤細胞和其周圍間質間的器官微環(huán)境之相互作用并監(jiān)測腫瘤生長。美迪西為您破除試驗與技術上的壁壘，目前具有成熟的原位移植技術，包括腦部原位移植，肝臟原位移植，肺原位移植，脛骨骨髓腔原位移植，膀胱內原位移植等。
? 異種腫瘤移植模型
美迪西根據客戶的需求提供各種有效的異種腫瘤移植模型，用來檢測藥物的有效性。常規(guī)的腫瘤疾病有：頭頸、肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等，通過大小鼠、倉鼠等進行動物實驗。美迪西致力于為客戶提供成熟的評估 ADC 體內藥效的腫瘤模型，在 AAALAC認證的環(huán)境下完成模型動物的建模和飼養(yǎng)，并以 GLP-like 的高標準完成相關藥效學評價試驗。
總結與展望
腫瘤治療的研究方向是多種藥物聯合治療、多學科交叉整合。應對這些挑戰(zhàn)需要多方面的共同努力，集中資源加速理解腫瘤和免疫間復雜的相互作用，最終為腫瘤患者制定最優(yōu)化治療方案，推動腫瘤免疫治療時代的進步。在癌癥發(fā)病機制及新療法的探索之中，臨床前抗腫瘤藥效評價體系的建立和完善尤為重要和迫切。在腫瘤免疫治療藥物的藥效研究種，實驗設計是多種多樣的。而對腫瘤免疫藥物的藥效評價，由于涉及很多臨床時期的困難，機理復雜，也為藥效評價帶來了一定的難度。但是，如果能夠針對不同的療法和機制選擇合適的藥效評價模型，再加上合理的實驗設計，則可以讓這個艱難的過程事半功倍，取得良好的試驗效果！
參考文獻
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[2] Samik Upadhaya, et al. The clinical pipeline forcancer cell therapies. Nat RevDrug Discov.2021Jul;20(7):503-504.
[3] De La Rochere P, Guil-Luna S, Decaudin D, et al.Humanized mice for the study of immuno-oncology. Trends Immunol. 2018,39(9):748-763.
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