氘代化合物是指將化合物分子中某個或某些碳?xì)滏I中的氫原子替換成氘原子后獲得的新的化合物。它是一類重要的高附加值化學(xué)品，除作為溶劑被廣泛應(yīng)用于核磁共振領(lǐng)域外，也是近年來新藥研發(fā)領(lǐng)域熱點之一。氘代化合物在生物代謝分析、核磁共振、光電材料、科研檢測、中間體標(biāo)記、藥物開發(fā)、污染源跟蹤等場景展現(xiàn)出良好應(yīng)用前景。美迪西加強(qiáng)了氘代藥物設(shè)計與研究能力，建立了較為廣泛的氘代砌塊，具備豐富的氘代技能。

由于碳氘鍵穩(wěn)定性優(yōu)于碳?xì)滏I，在藥物開發(fā)中，氘代反應(yīng)可用于改善藥物藥代動力學(xué)特征?；谄洫毺匦阅?，氘修飾是改進(jìn)藥物性質(zhì)的方法之一，通過對藥物分子的活性位點進(jìn)行氘替代，可顯著延長藥物代謝時間、降低藥物使用劑量。

一、氘代化合物在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用

氘代藥物是把藥物分子上特定位點的氫原子用氘原子替代所獲得的藥物，其中應(yīng)用最廣泛的是將碳-氫鍵替換成為碳-氘鍵。通過替換，可以改善藥物的藥代動力學(xué)或毒性。在過去的20年里，國內(nèi)外很多公司致力于氘代藥物的開發(fā)：2017 年4月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了全球首個氘代藥物氘代丁苯那嗪片（Deuterabenazine）上市，用于罕見的常染色體顯性遺傳病亨廷頓舞蹈病。

2022年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了另一款全新氘代藥物Deucravacitinib，該藥物被廣泛應(yīng)用于治療多種自身免疫性疾病，包括經(jīng)典型干燥癥候群、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬等。2021年，中國和烏茲別克斯坦分別批準(zhǔn)了Donafenib和VV116的上市。迄今為止，至少有15個候選藥物正在進(jìn)行臨床試驗，其中6個處于III期。

圖1.已批準(zhǔn)上市的氘代藥物

藥物研發(fā)者利用氘代改構(gòu)引起的藥物代謝速度改變,主要從以下方面優(yōu)化藥物：

①氘代改構(gòu)通常會降低清除率，增加藥物半衰期，從而增加體循環(huán)暴露量；

②對于具有顯著首過效應(yīng)的藥物，氘代改構(gòu)可降低其首過效應(yīng)，從而增加口服生物利用度；

③氘代改構(gòu)可減少特定代謝產(chǎn)物的形成，從而改善代謝譜；

④立體異構(gòu)體手性中心的氘代改構(gòu)可減少立體異構(gòu)體間的相互轉(zhuǎn)化，從而穩(wěn)定單一立體異構(gòu)體。

二、氘代化合物在生物分析中的應(yīng)用

在處理和分析生物樣品時，經(jīng)常會發(fā)生待測物的損失和信號波動，這些情況可能在發(fā)生在樣品的轉(zhuǎn)移，吸附，蒸發(fā)和進(jìn)樣等過程中，尤其是在質(zhì)譜檢測的過程中，由于基質(zhì)效應(yīng)會引起待測物檢測信號的變化，通過向同一分析批中的所有樣品中加入等量的和分析物具有相似物理化學(xué)性質(zhì)的內(nèi)標(biāo)，并且用分析物和內(nèi)標(biāo)的響應(yīng)值比進(jìn)行定量計算，絕大多部分分析物的信號波動和量上的損失都可以得到校正，因此使用合適的內(nèi)標(biāo)可以極大的提高分析結(jié)果的準(zhǔn)確度和精密度以及方法的可靠性。

2.1 氘代化合物作為內(nèi)標(biāo)的優(yōu)勢

內(nèi)標(biāo)一般來說分為兩種類型，即結(jié)構(gòu)類似物內(nèi)標(biāo)和同位素標(biāo)記內(nèi)標(biāo)。在實驗對于方法的精密度，準(zhǔn)確度和穩(wěn)定性有要求的前提下，應(yīng)盡可能使用同位素標(biāo)記內(nèi)標(biāo)，而且相比類似物內(nèi)標(biāo)，它能拓寬方法的線性范圍。

同位素示蹤技術(shù)還具有靈敏度高、專屬性強(qiáng)、適用性廣、檢測方法簡便等優(yōu)點，因此在藥物ADME研究中得到了廣泛的應(yīng)用，且美國FDA早已將同位素標(biāo)記藥物給藥后的藥動學(xué)數(shù)據(jù)作為新藥安全性評價的重要依據(jù)，并制定了相關(guān)指南。

雖然放射性同位素標(biāo)記化合物在定量分析靈敏度方面要高于穩(wěn)定同位素標(biāo)記物，但穩(wěn)定同位素標(biāo)記試劑較放射性同位素標(biāo)記試劑而言，較主要的優(yōu)點在于無放射性、無需復(fù)雜的放化設(shè)備及防輻射防護(hù)措施，且無環(huán)境污染。

在實際應(yīng)用中，氘代化合物作為穩(wěn)定同位素內(nèi)標(biāo)化合物已經(jīng)廣泛用于解決常規(guī)分析方法無法解決的分析難題，更重要的是可用作示蹤劑，從而來研究藥物在體內(nèi)的分布、代謝、療效、作用機(jī)制等，為藥物的藥代動力學(xué)研究提供重要的依據(jù)，同時為創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供方法。

2.2 氘代化合物作為內(nèi)標(biāo)的注意事項

相比類似物內(nèi)標(biāo)，氘代化合物作為穩(wěn)定同位素內(nèi)標(biāo)具有眾多優(yōu)點和良好的性能，但選取氘代內(nèi)標(biāo)化合物需要要注意氘原子取代的位置，應(yīng)當(dāng)選擇取代穩(wěn)定官能團(tuán)結(jié)構(gòu)的位置，以確保樣品在制備過程中不發(fā)生氘-氫交換。

為了降低同位素干擾的影響，同位素內(nèi)標(biāo)最好至少要比未標(biāo)記的分析物高出4-5個質(zhì)量單位。

圖2.氘代同位素內(nèi)標(biāo)化合物實例

三、氘代化合物的合成策略

目前氘代化合物基本上都是碳氘鍵相連的化合物，它的合成原則上可以分為氘代試劑拼接法和碳氘鍵化學(xué)合成法。

3.1 氘代試劑拼接法

氘代試劑拼接法是運用普通的化學(xué)反應(yīng)原理，將含有氘元素的試劑通過化學(xué)合成來制備所需要的氘代化合物。常用的氘代試劑有氘代碘甲烷、氘代甲醇、氘代甲胺、氘代乙醇、氘代N,N-二甲基甲酰胺、氘代丙酮，氘代苯、氘代苯胺，氘代苯硼酸，氘代鹵苯等。

該方法不需要構(gòu)建碳氘鍵，合成相當(dāng)簡單；但由于商品化的氘代試劑的種類有限，所合成的氘代化合物的結(jié)構(gòu)類型單一，不能滿足人們對復(fù)雜化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行氘代的需求。

圖3. 氘代試劑拼接法實例

3.2 碳氘鍵化學(xué)合成法

碳氘鍵的化學(xué)合成主要分為兩大類：氫同位素交換反應(yīng)（HIE）以及非氫同位素交換反應(yīng)，進(jìn)一步的又可以細(xì)分為：酸/堿催化反應(yīng)、金屬催化反應(yīng)、還原性氘試劑對不飽和鍵的還原反應(yīng)、去官能化氘代反應(yīng)等。

3.2.1 酸/堿催化的氫氘交換反應(yīng)

羰基鄰位碳?xì)滏I的酸性比較強(qiáng)，在堿的作用下可與氘代水發(fā)生氫氘交換反應(yīng)。

圖4. 氘代沙利度胺（Thalidomide）類似物的合成

3.2.2 金屬催化氫氘交換反應(yīng)

隨著過渡金屬催化不活潑碳．氫鍵反應(yīng)的不斷深入研究，對于不活潑的碳一氫鍵化合物，也可在過渡金屬的催化下進(jìn)行氫氘交換反應(yīng)，這些方法也逐漸應(yīng)用于氘標(biāo)記藥物分子的合成。

圖5. 氘代吲哚（Indole）的合成

除常規(guī)的鈀、鎳催化劑外，銥/釕催化的氫氘交換反應(yīng)。

圖6. 氘代賽賡啶（Cyproheptadine）的合成

3.2.3 還原性氘試劑對不飽和鍵的還原反應(yīng)

當(dāng)藥物的合成路線中含有還原反應(yīng)，可使用還原性氘代試劑，如氘氣、氘化鋰鋁、硼氘化鈉等對不飽和鍵進(jìn)行還原，從而得到氘原子加成到不飽和鍵上的產(chǎn)物，然后通過后續(xù)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)生成目標(biāo)氘代藥物。

圖7. 氘代乙醇胺（Monoethanolamine）的合成

圖8. 氘代萊克多巴胺(Ractopamine)的合成

3.2.4 去官能化氘代反應(yīng)

對含有碳鹵鍵的化合物，在鈀炭催化下可以發(fā)生還原脫鹵反應(yīng)，如果用氘氣作為氘源，則得到鹵素被氘取代的產(chǎn)物。

圖9. 氘代奈韋拉平（Nevirapine）的合成

對于含有硼的化合物，其與氘離子進(jìn)行氘解反應(yīng)時，氘可以替代硼的位置，從而生成相應(yīng)位點的氘代產(chǎn)物。利用這一原理，可以先合成目標(biāo)氘代藥物中想要氘代位點的硼化產(chǎn)物，然后進(jìn)行氘解反應(yīng)，生成相應(yīng)的氘代藥物。

圖10. 氘代氯吡格雷（Clopidogrel）的合成

氘代化合物在生物學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用，開發(fā)選擇性合成特定位點的氘代標(biāo)記化合物的方法，具有重要的學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用前景。對于化學(xué)合成法來說，發(fā)展新型的催化體系及開發(fā)氘代試劑并商品化，可以更加有效地縮短反應(yīng)步驟，優(yōu)化反應(yīng)路徑，從而更高效地合成氘代目標(biāo)化合物，將推動氘代藥物產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。

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