美問(wèn)必答 | 吸入制劑質(zhì)量研究

2024-03-06

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吸入制劑具有起效快、藥量小、生物利用度高、患者依從性好、毒副作用小等優(yōu)勢(shì)。隨著國(guó)內(nèi)外藥物研發(fā)力度的逐漸加大，吸入制劑也不再限于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病等傳統(tǒng)呼吸道疾病，還可用于治療心血管疾?。ü谛牟?、心絞痛等）、腦血管疾?。ㄖ酗L(fēng)、腦梗、偏痛等）、內(nèi)分泌性疾?。ㄌ悄虿〉龋?、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，市場(chǎng)前景也隨之日漸廣闊。

吸入制劑質(zhì)量研究主要是針對(duì)通過(guò)呼吸道給藥的藥物進(jìn)行評(píng)估和分析。在吸入制劑質(zhì)量研究中，常用的評(píng)估指標(biāo)包括顆粒大小分布、藥物釋放速率、吸入裝置的藥物輸送效率、藥物沉積部位以及吸入劑量一致性等。這些指標(biāo)可以通過(guò)各種實(shí)驗(yàn)方法和技術(shù)手段進(jìn)行測(cè)定，如霧化性能測(cè)試、沉積模型仿真、藥物濃度分析等。

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通過(guò)吸入制劑質(zhì)量研究，可以評(píng)估吸入藥物的治療效果和安全性，指導(dǎo)吸入治療方案的設(shè)計(jì)和優(yōu)化，并為吸入制劑的注冊(cè)和上市提供科學(xué)依據(jù)。此外，吸入制劑質(zhì)量研究還可以促進(jìn)吸入治療領(lǐng)域的創(chuàng)新和發(fā)展，提高吸入藥物的療效和患者的治療便利性。

此前美迪西制劑部吸入藥物研發(fā)平臺(tái)分析負(fù)責(zé)人王曉敏做客云講堂為大家講解了吸入制劑質(zhì)量研究的相關(guān)要求和操作指南等內(nèi)容，美迪西為大家整理了直播中的精彩問(wèn)答，希望能夠幫助大家了解或解答更多關(guān)于吸入制劑的問(wèn)題。

Q1：生物大分子類(lèi)藥物在霧化裝置的選擇上與小分子化藥是否有區(qū)別？

這并沒(méi)有太大區(qū)別，生物大分子的分子量會(huì)稍微大一點(diǎn)，但霧化器的震動(dòng)或者是它的射流，不會(huì)影響到分子量，不會(huì)破壞分子結(jié)構(gòu)，所以它的選擇跟化藥小分子的物化裝置的選擇還是基于一樣的目的去考慮。

Q2：市面上霧化器通常配備咬嘴和面罩，在進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)應(yīng)如何選擇？

像COPLEY設(shè)備目前配備的連接裝置是只能跟咬嘴相連接的。美迪西也有另外采購(gòu)面罩的裝置，利用頭部模型去考察連接之后的情況。市面上的面罩主要是針對(duì)兒童，尤其是小于六周歲的小朋友，使用面罩會(huì)更方便藥物吸入，成人則更多的使用咬嘴。在進(jìn)行體外研究的時(shí)候，大多情況也是使用咬嘴和設(shè)備連接。

Q3：美迪西蛋白質(zhì)吸入制劑也是采用HPLC檢測(cè)NGI各級(jí)藥物含量嗎？

我們主要使用HPLC（高效液相色譜法）進(jìn)行檢測(cè)，這種方法方便且精確。如果HPLC不適用的情況下，我們還會(huì)使用ELISA（酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)）和nanodrop(分光光度計(jì))進(jìn)行檢測(cè)。

Q4：IND申報(bào)時(shí)，就要制定霧化器的具體廠家型號(hào)是嗎？臨床試驗(yàn)時(shí)也是這樣嗎？

在進(jìn)行IND申報(bào)時(shí)，最好在前期研發(fā)階段就確定使用的霧化器。建議在前期進(jìn)行篩選和考察，根據(jù)不同霧化器的特點(diǎn)、藥物的理化性質(zhì)、產(chǎn)品適應(yīng)癥、患者年齡及病情等綜合因素，合理選擇適合我們產(chǎn)品的霧化器。在方法開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證和穩(wěn)定性檢測(cè)等環(huán)節(jié)，最好使用同一型號(hào)霧化器，以便于數(shù)據(jù)對(duì)比，保證結(jié)果的一致性。如果霧化裝置發(fā)生變更，需對(duì)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批、注冊(cè)/工藝驗(yàn)證批次等進(jìn)行對(duì)比橋接。申報(bào)上市時(shí)宜采用與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批相同的霧化裝置。

Q5：空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布和霧滴粒徑分布分別用什么設(shè)備檢測(cè)？?jī)烧哂惺裁磪^(qū)別？

關(guān)于空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布的測(cè)量，我們使用級(jí)聯(lián)撞擊器，比如ACI ,NGI等。霧滴粒徑分布測(cè)量，我們使用激光粒度儀。這兩種設(shè)備的檢測(cè)原理是不同的。空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布的測(cè)量，可以幫助確定氣溶膠霧滴當(dāng)中API的量。而對(duì)于霧滴粒徑的測(cè)量，則是通過(guò)檢測(cè)藥液在霧化形成氣溶膠后，霧滴整體的粒徑情況，并不涉及內(nèi)部成分API的撞擊截止粒徑。

Q6：混懸液遞送總量的RSD差異在哪個(gè)范圍是可接受的呢，混懸液工藝優(yōu)化樣品遞送總量不同天測(cè)差異很大是工藝原因嗎？

關(guān)于遞送總量的RSD（相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差），目前各國(guó)并沒(méi)有相關(guān)的接受標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則。因此，需要根據(jù)積累的相關(guān)數(shù)據(jù)來(lái)確認(rèn)。如果在不同天進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果存在巨大差異，首先需要確認(rèn)使用的設(shè)備、檢測(cè)方法是否一致。此外，檢測(cè)環(huán)境的溫濕度也會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。排除各種可能原因后，可認(rèn)為是工藝優(yōu)化過(guò)程導(dǎo)致的差異。

Q7：遞送速率和遞送總量的方法研究需注意考察回收率、藥物殘留、氣霧損失，請(qǐng)問(wèn)每次檢測(cè)樣品均考察，還是方法學(xué)驗(yàn)證時(shí)考察？

在前期方法開(kāi)發(fā)和方法驗(yàn)證階段，可以考察回收率、藥物殘留率以及氣霧損失情況。藥物殘留指的是霧化后霧化杯中的剩余量，每次實(shí)驗(yàn)都需要進(jìn)行檢測(cè)。

Q8：美迪西除了液體的吸入制劑，能否做干粉或者混懸液的制劑嗎？

是的，美迪西現(xiàn)在具備做干粉和混懸液項(xiàng)目的能力，有項(xiàng)目在研，部分項(xiàng)目已進(jìn)行穩(wěn)定性樣品檢測(cè)。

Q9：在制劑工藝的前期篩選中，霧化器和吸入臨床前需要做一個(gè)怎樣的橋接？

是在霧化裝置發(fā)生變更的情況下，需要對(duì)關(guān)鍵批次進(jìn)行對(duì)比橋接研究，需要有不同霧化器數(shù)據(jù)的對(duì)比，我們建議前期篩選霧化器時(shí)確認(rèn)好適合我們產(chǎn)品的霧化器，至申報(bào)上市時(shí)均使用同一型號(hào)霧化器。