世界糖尿病日 | 從胰島素到GLP-1的百年變遷，惠及更多糖尿病患者

2023-11-13

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世界防治糖尿病日

直至今日，胰島素仍是治療糖尿病的主要藥物。為了紀(jì)念班廷的杰出貢獻(xiàn)，世界衛(wèi)生組織和國(guó)際糖尿病聯(lián)盟從1992年起將班廷的生日“11月14日”命名為“世界糖尿病日"。

2023年11月14日，是第17個(gè)世界糖尿病日。

2023年世界糖尿病日的口號(hào)是“了解風(fēng)險(xiǎn)，了解應(yīng)對(duì)”——了解患上2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，以及確保早期診斷和及時(shí)治療，以降低與糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

2型糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。其顯著的病理生理學(xué)特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗）伴胰島β細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素分泌減少（相對(duì)減少）。

糖尿病的臨床治療理念也歷經(jīng)數(shù)次更迭。目前以通過(guò)控制高血糖和代謝紊亂來(lái)消除糖尿病癥狀，防止出現(xiàn)急性并發(fā)癥為近期目標(biāo)，并通過(guò)良好的代謝控制達(dá)成糖尿病患者生活質(zhì)量的進(jìn)一步改善，預(yù)防慢性并發(fā)癥。

百年變遷

胰島素開(kāi)始用于臨床后百年間，一系列糖尿病治療藥物相繼問(wèn)世：胰島素及其類似物、雙胍類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑(AGI)、噻唑烷二酮類(TZDs)、二肽基肽酶4抑制劑(DPP-4i)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)、胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑(GLP-1 RA)等9類。

并且，自從SGLT2i和GLP?1RA表現(xiàn)出顯著改善糖尿病患者的心腎結(jié)局的作用，糖尿病治療理念發(fā)生了根本性變化——從以糖化血紅蛋白（HbA_1c）達(dá)標(biāo)制定糖尿病藥物治療路徑轉(zhuǎn)變?yōu)?span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; color: rgb(93, 134, 196);">以改善心腎結(jié)局為目的的治療策略。

? 胰島素使用歷史最悠久，但其導(dǎo)致患者體重增加，并且有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，市場(chǎng)規(guī)模稍有下降；

? 二甲雙胍作為糖尿病初期最常見(jiàn)的口服降糖藥物，除初期治療，通常會(huì)與α-糖苷酶抑制劑、磺脲類促泌劑、TZDs等其他糖尿病治療藥物聯(lián)用；

? 磺脲類藥物降糖作用較強(qiáng)，但伴隨一定的增重及低血糖風(fēng)險(xiǎn)；

? 格列奈類與磺脲類藥物作用機(jī)制相似，但格在促進(jìn)餐后第一時(shí)相胰島素分泌的作用更為明顯；

? α-糖苷酶抑制劑具有平穩(wěn)降糖、安全性高、以及可降低心血管并發(fā)癥發(fā)生率的優(yōu)勢(shì)，但相對(duì)而言，降低糖化血紅蛋白的幅度較小；

? 噻唑烷二酮類(TZDs)降糖藥通過(guò)結(jié)合和激活過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPAR-γ)，從而改善胰島素抵抗，被稱為“胰島素增敏劑”。但其具有一定的肝毒性，伴隨導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險(xiǎn)，需避開(kāi)高危人群；

? 二肽基肽酶4抑制劑(DPP-4i)作為近年登上臨床的新型降糖藥，安全性和耐受性良好，但存在鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等不良反應(yīng)；

? 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)不依賴胰島素，不受胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能減退的影響，但存在易導(dǎo)致泌尿感染的副作用。

? 胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)，單藥治療可以顯著降低T2DM患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)，同時(shí)具有減重作用，單獨(dú)使用發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)小，安全性良好。因此，在二甲雙胍存在禁忌證或不耐受時(shí)，已獲批單藥治療適應(yīng)證的GLP-1RA可以作為T2DM患者（尤其是超重或肥胖患者）的起始降糖治療藥物選擇之一。

焦點(diǎn)躍進(jìn)

在以上9類藥物中，GLP-1RA無(wú)疑是近年的焦點(diǎn)。

1964年，研究者發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖對(duì)胰島素分泌的促進(jìn)作用明顯強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖誘發(fā)的胰島素分泌，隨著葡萄糖依賴性促胰島素樣多肽（GIP）的發(fā)現(xiàn)，這種效應(yīng)被定義為“腸促胰島素效應(yīng)”。

1987年，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)被發(fā)現(xiàn)，GLP-1相較GIP能更有效地促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖峰濃度。

2005年，首款胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)艾塞那肽上市。這是一款短效降糖藥，需要每日給藥兩次。但由于其半衰期太短，氨基酸序列與人類GLP-1的差異大，可能導(dǎo)致人體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗體，所以并沒(méi)有占領(lǐng)太多市場(chǎng)；也由此可見(jiàn)，對(duì)于GLP-1而言，半衰期直接關(guān)乎患者的用藥體驗(yàn)。

2010年，由諾和諾德研發(fā)的利拉魯肽獲FDA批準(zhǔn)上市。這是第一款每日一次注射給藥的人源性GLP-1受體激動(dòng)劑，也因此取得了巨大的市場(chǎng)成功。

此后，度拉糖肽、司美格魯肽陸續(xù)獲批，也讓GLP-1RA在2型糖尿病治療領(lǐng)域得到更長(zhǎng)足的探索。

并且，口服司美格魯肽作為全球首個(gè)口服多肽類藥物，兼具治療2型糖尿病以及肥胖的適應(yīng)癥，更是受到了行業(yè)矚目。

在美國(guó)蓋倫基金會(huì)（the Galien Foundation）近日公布的“蓋倫獎(jiǎng)”獲獎(jiǎng)榜單上，諾和諾德的Ozempic（司美格魯肽，semaglutide）與禮來(lái)的Mounjaro（替爾泊肽，tirzepatide）雙雙上榜，深度認(rèn)可了兩款產(chǎn)品的顛覆式創(chuàng)新。

禮來(lái)的GLP-1/GIP受體雙重激動(dòng)劑替爾泊肽，作為一款“first-in-class”藥物，可同時(shí)激活葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和GLP-1受體，于2022年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

在2023年，禮來(lái)公布了其GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動(dòng)劑retatrutide注冊(cè)臨床3期試驗(yàn)的消息，以技術(shù)思路創(chuàng)新，核心適應(yīng)癥的治療效果進(jìn)入跨越式升級(jí)進(jìn)程。

諾和諾德也不會(huì)止步于當(dāng)下的亮眼成績(jī)，圍繞司美格魯肽的多適應(yīng)癥臨床和申報(bào)，深入GLP-1的多靶點(diǎn)探索。今年8月，諾和諾德公布了司美格魯肽對(duì)于心血管獲益的研究結(jié)果。除此以外，此前在Alzheimer&Dementia雜志發(fā)表的研究顯示，司美格魯肽還具有緩解阿爾茨海默癥等神經(jīng)退行性疾病的作用。

諾和諾德今年8月的連續(xù)收購(gòu)資訊也引人深思：加拿大生物技術(shù)公司Inversago（核心管線為口服CB1反向激動(dòng)劑INV-202，減重適應(yīng)癥處于1b期，糖尿病腎病適應(yīng)癥處于2期）和丹麥初創(chuàng)公司Embark Biotech（核心管線為靶向速激神經(jīng)肽受體2（NK2R）的多肽和小分子兩款臨床前產(chǎn)品）。從當(dāng)前公布信息來(lái)看，INV-202能輔助其減重管線，并在糖尿病適應(yīng)癥上發(fā)揮與胰島素等藥物的協(xié)同作用；Embark則在能量代謝相關(guān)領(lǐng)域成為強(qiáng)力補(bǔ)充。

惠及未來(lái)

9月27日，銀諾醫(yī)藥的首個(gè)管線藥物：蘇帕魯肽（Supaglutide）上市申請(qǐng)獲CDE受理，有望成為我國(guó)首個(gè)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的人源、長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，為我國(guó)糖尿病患者提供創(chuàng)新的，可及且可負(fù)擔(dān)的高質(zhì)量藥品，并惠及更多的代謝性疾病患者。

本次申報(bào)適應(yīng)癥包括單藥治療在飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)后血糖控制不佳的2型糖尿病，以及聯(lián)合治療二甲雙胍治療后血糖控制不佳的2型糖尿病。這兩項(xiàng)研究共獲得超過(guò)110個(gè)研究中心的支持，超過(guò)1100例2型糖尿病患者參與。

最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示，我國(guó)成人糖尿病患病形勢(shì)嚴(yán)峻，代謝性疾病已成為嚴(yán)重影響人民健康和社會(huì)發(fā)展的重大慢性疾病。為了加速代謝性疾病治療領(lǐng)域新藥研發(fā)，美迪西搭建GLP-1新藥研發(fā)服務(wù)平臺(tái)，在一站式研發(fā)服務(wù)方案制定中與客戶深入交流，將每一個(gè)案例的特點(diǎn)與多年實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)積累相結(jié)合，謹(jǐn)慎地將優(yōu)質(zhì)實(shí)驗(yàn)方案與結(jié)果交到客戶手上

美迪西可以為客戶提供GLP-1藥物發(fā)現(xiàn)、GLP-1藥學(xué)研究（原料藥工藝開(kāi)發(fā)+制劑）、GLP-1藥效學(xué)研究、GLP-1藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)和GLP-1安全性評(píng)價(jià)等服務(wù)。截至2023年5月底，美迪西已成功助力7個(gè)GLP-1藥物獲批臨床，其中3個(gè)GLP-1藥物NMPA/FDA同時(shí)獲批，1個(gè)GLP-1藥物獲得美國(guó)FDA、中國(guó)NMPA、澳洲TGA三國(guó)批準(zhǔn)，另外有多個(gè)GLP-1項(xiàng)目在研。

在線糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具

本次世界糖尿病日宣傳期間，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)創(chuàng)建了在線糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，旨在預(yù)測(cè)個(gè)體在未來(lái)十年內(nèi)患上2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。該測(cè)試基于芬蘭糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(FINDRIS)，是由芬蘭赫爾辛基國(guó)立衛(wèi)生福利研究所的Jaana Lindstrom副教授和Jaakko Tuomilehto教授開(kāi)發(fā)和設(shè)計(jì)的。

評(píng)估鏈接：https://worlddiabetesday.org/type-2-diabetes-risk-assessment/

世界糖尿病日胰島素 GLP-1