抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是近年來腫瘤治療研究的焦點，因其良好的靶向性和明顯的臨床療效成為抗體藥物研發(fā)的前沿，是我國新藥研發(fā)的戰(zhàn)略重點之一。但國內(nèi)能提供ADC藥物的整套藥代和安全性評價服務(wù)并通過NMPA技術(shù)審評的CRO公司并不多。
美迪西在ADC的臨床前研究方面擁有專業(yè)的技術(shù)團隊和豐富的項目研究經(jīng)驗，可為客戶提供一整套的臨床前服務(wù)。ADC藥物組成相對復雜，為降低研發(fā)風險，美迪西有責任并且也希望有機會與醫(yī)藥界同仁攜手推動靶向治療藥物的發(fā)展。
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是一種將高選擇性的抗體和強細胞毒性的Payloads通過Linker偶聯(lián)而獲得的藥物。ADC Payloads通常是有效的抗有絲分裂細胞毒素或DNA 烷化劑或具有其他細胞殺傷機制的試劑。ADC結(jié)合了單抗對腫瘤細胞的靶向性以及細胞毒性藥物的強大腫瘤殺傷力，且克服了單抗的細胞毒性弱和細胞毒性藥物系統(tǒng)毒性大的問題，具有1+1>2的治療優(yōu)勢。
ADC藥物發(fā)展史
1906年，首次提出 ”Magic Bullet“ 靶向治療概念；
1967年，ADC概念首次被提出；
1972年，用非共價偶聯(lián)的ADC進行動物試驗；
1975年，用共價偶聯(lián)的ADC進行動物試驗；
1983年，首款ADC藥物進行臨床試驗階段；
1993年，BR96-Doxorubicin conjugate (BMS-182248) 在人腫瘤異種移植物小鼠模型中實現(xiàn)治愈；
2009年，Mylotarg (Pfizer) 成為首款獲批的ADC藥物；
2010年，Mylotarg 從美國撤市；
2011年, Adcetris (Takeda) 獲FDA批準；
2013年，Kadcyla (Roche) 獲FDA批準；
2017年，Besponsa (Pfizer) 獲FDA批準；
2017年，Mylotarg (Pfizer) 重新上市;
2019年，Polivy (Roche)、Padcev (Seagen 和Astellas) 、Enhertu (第一三共和AstraZeneca）三款ADC藥物相繼獲得FDA批準；
2020年，Trodelvy (Gilead)、Blenrep (GSK) 獲FDA批準；
2021年，Zynlonta (ADC Therapeutics)、愛地希 (榮昌生物) 獲批......
鑒于Payloads、Linker和偶聯(lián)方法的改進，ADC的開發(fā)在過去十年中取得了顯著進展。特別是，Linker的設(shè)計對調(diào)節(jié) ADC 在體循環(huán)中的穩(wěn)定性和腫瘤中的Payloads釋放效率方面起著關(guān)鍵作用，從而影響 ADC 的
藥代動力學 (PK)、藥效和毒性特征。
迄今為止，F(xiàn)DA已批準了十多種ADC藥物。尤其，近幾年批準的 Zynlonta、Trodelvy、Polivy、Enhertu、Adcetris、Kadtanstuzine和 Besponsa正不斷擴大 ADC 的應(yīng)用范圍。
所以，ADC藥物市場真可謂臥虎藏龍，法國圖爾大學2020年在《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表文章預測2026年ADC藥物的銷售額將超過164億美元。其中包括5款重磅藥物Enhertu，Padcev，Kadcyla，Adcetris，Trodelvy。
全球在研及上市ADC藥物研發(fā)階段
國內(nèi)藥企緊隨ADC行業(yè)熱潮
國內(nèi)ADC藥物研發(fā)熱情高漲，“群雄逐鹿”。早期布局ADC藥物的多為技術(shù)平臺型公司，例如榮昌生物、多禧生物、百奧泰、樂普生物等。
榮昌生物開發(fā)的RC48是中國最早進入臨床研究的國產(chǎn)ADC藥物之一。RC48以腫瘤表面的HER2蛋白為靶點，能精準識別癌細胞并與之結(jié)合，穿透細胞膜進入其內(nèi)部，從而殺死癌細胞。
多禧生物是國內(nèi)ADC產(chǎn)品布局最多的企業(yè)之一，目前擁有20多條ADC研發(fā)管線。多禧生物不斷引進先進平臺，致力于打造完整ADC研發(fā)生產(chǎn)鏈條，引進了一大批先進歐美研發(fā)、檢驗和中試生產(chǎn)設(shè)備，建立了完善研發(fā)和中試平臺。具有獨立從事ADC藥物研發(fā)與生產(chǎn)的能力。
DAC-002正在開展HER2陽性晚期乳腺癌和/或胃癌、晚期實體瘤的I期臨床試驗，其中DAC-002的臨床進度在國內(nèi)TROP-2 ADC藥物內(nèi)處于領(lǐng)先地位。Trop2（人滋養(yǎng)層細胞表面糖蛋白抗原 2）是由Tacstd2 基因編碼的跨膜糖蛋白，在許多癌癥中出現(xiàn)差異表達。Trop2 通過不同的途徑向細胞發(fā)出信號，受多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。Trop2會向細胞發(fā)出自我更新、增殖、侵襲等信號，具有類似干細胞的特性。Trop2 在許多正常組織中表達，但相比之下，它在許多癌癥中過度表達，且 Trop2 的過度表達具有預后意義。Trop2 在癌細胞中的表達與耐藥性相關(guān)。因此以Trop2為靶點的抗腫瘤藥物研究具有重要意義，目前以Trop2為靶點的抗體、抗體偶聯(lián)物以及聯(lián)合用藥等多種形式的藥物正處于研發(fā)中。
其中，美迪西在多禧生物ADC藥物
DAC-002的研究中，完成了臨床前的藥代和毒理學研究，加速了研發(fā)進程。DAC-002是抗Trop2單抗通過智能連接體偶聯(lián)抗微管蛋白Tubulysin B類似物的ADC藥物，用于治療Trop2三陰性乳腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌。
另外，MUC1 ADC是國內(nèi)首款靶向Muc1的ADC藥物，2021年4月初，多禧生物申報的“注射用重組人源化抗MUC1單抗-Tub201偶聯(lián)劑“臨床試驗申請獲受理，現(xiàn)已經(jīng)獲得臨床許可。其中，美迪西在
Muc1新藥研發(fā)中，提供了包括藥效、藥代及安全評價等全套臨床前研究服務(wù)，助力項目成功獲批臨床。
多禧生物部分研發(fā)管線（圖片來源：多禧生物官網(wǎng)）
此外，樂普生物等也有多款ADC藥物處于臨床階段。樂普生物致力于開發(fā)ADC產(chǎn)品。根據(jù)Frost & Sullivan資料顯示，按臨床階段ADC候選藥物的數(shù)量統(tǒng)計，樂普生物的ADC候選藥物管線在中國處于領(lǐng)先地位。
樂普生物ADC產(chǎn)品研發(fā)管線（圖片來源：樂普生物官網(wǎng)）
一站式CXO服務(wù)
國內(nèi)ADC藥物CXO服務(wù)需求旺盛，供給側(cè)競爭格局初成。根據(jù)Roots Analysis，目前超過70%的ADC藥物生產(chǎn)被外包，全球范圍只有不到50家CMO企業(yè)能提供ADC定制生產(chǎn)或/和偶聯(lián)服務(wù)。其中只有十幾家企業(yè)能提供一站式CDMO服務(wù)，具有供應(yīng)鏈集成優(yōu)勢，各企業(yè)也紛紛通過投資和戰(zhàn)略合作來拓展服務(wù)范圍。
全球有約250項處于不同研發(fā)階段的ADC候選藥物，未來十年CMO/CDMO市場預期將保持快速增長。
美迪西專注于ADC一站式非臨床研究服務(wù)，包括Payloads合成、藥效學評價、藥代動力學評價和安全性評價等服務(wù)，其中多套項目獲批IND。
美迪西擁有符合國際標準的新藥安全性評價研究、同位素藥物代謝研究及腫瘤藥效研究三大研究平臺，可一站式完成ADC藥物臨床前藥效學、藥代動力學及安全性評價研究等服務(wù)。
藥效學評價：
為客戶提供成熟的評估ADC體內(nèi)藥效的腫瘤模型，包括多種腫瘤類型，多種建模方法，多種屬模式生物；并以GLP-like的高標準完成相關(guān)評價工作。
藥代動力學評價：
在ADC藥物的體內(nèi)分析中為多種目標分析物質(zhì)提供了高質(zhì)量的測試方法，為客戶提供可靠優(yōu)質(zhì)的PK數(shù)據(jù)。
安全性評價：
遵循ICH指導原則S6和S9，結(jié)合具體項目定制個性化的安全性評價方案，提供符合NMPA，F(xiàn)DA，TGA等國際GLP標準的安全性評價服務(wù)，包括：單次和重復給藥毒性試驗（伴隨毒代動力學研究）、安全藥理、免疫原性檢測。
美迪西可提供ADC Payloads合成服務(wù)，有多種不同作用機制的化學Payloads分子供客戶備選，同時可以定制合成客戶所需的一種或幾種Payload。公司還可以提供全程項目管理，藥品開發(fā)和注冊策略咨詢以及基于NMPA/FDA的IND申報資料的編制報批服務(wù)。
美迪西ADC臨床前研發(fā)解決方案
ADC藥物的研究沒有固定的研究方案，由于偶聯(lián)方式、藥物結(jié)構(gòu)的差異化，每個ADC藥物的臨床前研究都存在著不同的挑戰(zhàn)和難題。美迪西在ADC的臨床前一體化研究方案制定中與客戶深入交流，科研骨干將每一個案例的特點與多年實戰(zhàn)經(jīng)驗和技術(shù)積累相結(jié)合，謹慎地將優(yōu)質(zhì)實驗方案與結(jié)果提交到客戶手上。
美迪西在ADC藥物臨床前藥效學、藥物動力學及安全性評價研究領(lǐng)域已積累了深厚的理論基礎(chǔ)和豐富的實踐經(jīng)驗。截至目前，美迪西已完成8套整體臨床前研究項目。其中，6套已獲得NMPA IND批件，1套已獲NMPA&FDA雙許可，并有多個ADC項目在研。
隨著更多創(chuàng)新療法的出現(xiàn)，期望ADC的將來更安全、更有效，更精準靶向，為更多難治性疾病患者帶來更多的希望。
參考文獻
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[3] Dian Su, et al. Linker Design Impacts Antibody-Drug Conjugate Pharmacokinetics and Efficacy via Modulating the Stability and Payload Release Efficiency. Front Pharmacol. 2021 Jun 23;12:687926. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34248637/
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