PROTAC是一個(gè)雙功能特異性小分子，可以理解成啞鈴狀，一頭用來(lái)靶向需要降解的目標(biāo)蛋白，另一頭用來(lái)招募蛋白降解體系如E3泛素化連接酶結(jié)合，中間通過(guò)合適的linker連接。形成由“目標(biāo)蛋白-PROTAC-E3連接酶和泛素”組成的三元聯(lián)合體，使得目標(biāo)蛋白與E3連接酶空間上緊密結(jié)合，從而把目標(biāo)蛋白泛素化，進(jìn)而被蛋白酶體識(shí)別并降解。這種新的機(jī)制理論上能夠靶向作用到所有的藥物靶點(diǎn)蛋白，尤其對(duì)之前認(rèn)為無(wú)成藥性的蛋白靶點(diǎn)，利用細(xì)胞自身的蛋白質(zhì)破壞機(jī)制來(lái)從細(xì)胞中去除特定致癌蛋白，從而廣泛拓展了藥物研究領(lǐng)域，為新型藥物研發(fā)提供了無(wú)法估量的空間和應(yīng)用前景。

PROTACs技術(shù)最大的優(yōu)勢(shì)之一是能夠使靶點(diǎn)從“無(wú)成藥性”（undruggable）變成“有成藥性”。大多數(shù)小分子藥物或單抗需要結(jié)合酶或受體的活性位點(diǎn)來(lái)發(fā)揮作用，然而，據(jù)估計(jì)，人類(lèi)細(xì)胞中80%的蛋白缺乏這樣的位點(diǎn)。而PROTACs可以通過(guò)任何角落、縫隙抓住靶蛋白。通過(guò)PROTACs技術(shù)靶向這些蛋白可能會(huì)在疾病治療中帶來(lái)前所未有的突破。

PROTAC 在很大程度上是結(jié)合了小分子化合物和小分子核酸的優(yōu)點(diǎn)，即可以有效地靶向目標(biāo)蛋白，又可以將之降解清除，想象空間非常豐富。與此同時(shí)，PROTAC也有它的硬傷，比如分子通常很大，PK是一個(gè)主要障礙。化學(xué)合成也困難得多，CMC也是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。

脫靶毒性應(yīng)該是業(yè)界最為關(guān)注的問(wèn)題之一。傳統(tǒng)靶向蛋白活性的小分子、大分子藥物，甚至小核苷酸，一般來(lái)講對(duì)蛋白活性的抑制不會(huì)太徹底，也多不影響骨架蛋白的表達(dá)，這樣固然增加了耐藥性發(fā)生的概率，但同時(shí)殘留的活性也可能保障了正常細(xì)胞、組織器官基本的生理活性，降低了潛在毒性。而PROTAC作為更為徹底的靶標(biāo)降解者，即使是以前驗(yàn)證過(guò)的靶點(diǎn)，會(huì)不會(huì)帶來(lái)更為嚴(yán)重的毒性，需要在未來(lái)的臨床實(shí)驗(yàn)中密切監(jiān)視。

PROTAC小分子研究最近的突破還主要集中在可靶向的靶點(diǎn)上，它的未來(lái)最大潛力之一是要靶向傳統(tǒng)不可靶向的靶點(diǎn)，比如轉(zhuǎn)錄因子、蛋白的骨架功能等，或是不可成藥的靶點(diǎn)之王KRAS突變。高達(dá)20-30%的腫瘤中含有KRAS突變，包括90%以上的胰腺癌、50%  的結(jié)腸癌、30%的肺癌等。

同時(shí)，PROTAC小分子既可以單用于克服傳統(tǒng)靶向藥物的耐藥性，也是將來(lái)一個(gè)組合療法的利器，前景非常值得期待。

作為新技術(shù)，PROTACs未來(lái)還有很多路要走。除了技術(shù)升級(jí)，為了走向臨床，科學(xué)界和工業(yè)界需要克服PK、PD、生物利用度、給藥方式等各方面的成藥性問(wèn)題。任何一類(lèi)藥物的研發(fā)都需要厚積薄發(fā)。只有更扎實(shí)的研究、更廣泛的投入才能幫助PROTACs真正成藥。目前，PROTAC技術(shù)已然進(jìn)入臨床，未來(lái)成長(zhǎng)空間巨大、前景廣闊毋庸置疑。