10月7日，2024 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予了miRNA（小分子核糖核酸）的發(fā)現(xiàn)者麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院自然科學(xué)教授Victor Ambros和波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)教授Gary Ruvkun。以表彰他們“發(fā)現(xiàn)miRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用”。
在諾貝爾獎(jiǎng)的光環(huán)之下，miRNA賽道或?qū)⒂瓉?lái)前所未有的蓬勃發(fā)展期。

【奇跡發(fā)現(xiàn)】miRNA從線蟲(chóng)到諾貝爾獎(jiǎng)的奇妙之旅

故事發(fā)生在一次偶然的科學(xué)探索中。1993年，Victor Ambros博士正專心致志地探索著秀麗隱桿線蟲(chóng)，意外發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)miRNA lin-4 ^[1]。他發(fā)現(xiàn)，當(dāng)線蟲(chóng)體內(nèi)的lin-4基因發(fā)生突變，其發(fā)育會(huì)異常停滯在幼蟲(chóng)階段。這一異?，F(xiàn)象激發(fā)了Ambros博士的好奇心，他深入探究lin-4基因的奧秘。

在Horvitz的實(shí)驗(yàn)室，Ambros博士遇到了他的得力搭檔Ruvkun博士。他們利用分子克隆技術(shù)，鑒定了兩個(gè)與線蟲(chóng)發(fā)育時(shí)間相關(guān)的關(guān)鍵基因：lin-4和lin-14。他們發(fā)現(xiàn)，lin-4轉(zhuǎn)錄成的22核苷酸長(zhǎng)RNA能直接與lin-14的mRNA的3'非翻譯區(qū)配對(duì)，調(diào)控其表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了RNA的傳統(tǒng)角色，證明了RNA在基因調(diào)控中的關(guān)鍵作用。然而，Ambros博士的這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性工作并未獲得哈佛大學(xué)的賞識(shí)，最終遺憾離職。

但真理的光芒無(wú)法被掩蓋。7年后，Ruvkun博士發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)miRNA——let-7^[2]，它同樣通過(guò)抑制特定mRNA表達(dá)調(diào)控發(fā)育，且在果蠅、斑馬魚(yú)、海膽和人類等多種生物中保守表達(dá)，這些發(fā)現(xiàn)不僅推動(dòng)了miRNA領(lǐng)域的研究，也為未來(lái)的治療方法提供了新思路。

miRNA 的研究歷程^[3]

從發(fā)現(xiàn)第一個(gè)miRNA到現(xiàn)在已有30多個(gè)年，miRNA的研究已進(jìn)入了井噴時(shí)代。根據(jù)miRBase的最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，當(dāng)前已發(fā)現(xiàn)的人類miRNA前體有1982條，成熟miRNA有2694條。這些遍布于生命體各個(gè)角落的微小RNA分子，以其獨(dú)特的調(diào)控機(jī)制在基因表達(dá)的精準(zhǔn)調(diào)控過(guò)程中發(fā)揮著舉足輕重的關(guān)鍵作用。

【生命密碼】miRNA精準(zhǔn)調(diào)控基因的作用機(jī)制

miRNA通過(guò)其種子序列（通常位于5'端的2-8個(gè)核苷酸）與靶mRNA的3'UTR進(jìn)行不完全互補(bǔ)配對(duì)，實(shí)現(xiàn)對(duì)其表達(dá)的調(diào)控。根據(jù)互補(bǔ)程度的不同，miRNA的調(diào)控機(jī)制可分為兩種主要類型：

翻譯抑制：在大多數(shù)情況下，miRNA通過(guò)其種子序列（通常位于5'端的2-8個(gè)核苷酸）與靶mRNA的3'非翻譯區(qū)（3'UTR）進(jìn)行不完全互補(bǔ)配對(duì)。這種不完全互補(bǔ)使得miRNA能夠結(jié)合到靶mRNA上，但并不導(dǎo)致mRNA的降解。相反，它阻止了核糖體對(duì)mRNA的翻譯過(guò)程，從而抑制了蛋白質(zhì)的合成。

miRNA抑制轉(zhuǎn)錄機(jī)制（a)及AGO蛋白和GW182蛋白結(jié)構(gòu)(b)^[4]

mRNA降解：在某些情況下，miRNA與靶mRNA的互補(bǔ)程度較高，這種高互補(bǔ)性使得RISC復(fù)合體能夠招募核酸外切酶或內(nèi)切酶等降解酶類，從而抑制靶基因的表達(dá)。

miR-196 與 HOXB8 結(jié)合位點(diǎn)示意圖^[5]

如上圖miR-196 與HOXB8有近乎完全的匹配，導(dǎo)致了 mRNA 切割的發(fā)生。切割之后的 mRNA 會(huì)被降解。

值得注意的是，miRNA的調(diào)控作用具有高度的特異性和靈活性。由于miRNA與靶mRNA的互補(bǔ)配對(duì)允許一定程度的錯(cuò)配，因此一個(gè)miRNA可以調(diào)控多個(gè)靶基因的表達(dá)；同時(shí)，一個(gè)靶基因也可能受到多個(gè)miRNA的共同調(diào)控。這種復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)確保了生物體在各種環(huán)境條件下能夠維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

【藥物前沿】miRNA在藥物開(kāi)發(fā)中的多元化應(yīng)用實(shí)例

miRNA在藥物研發(fā)中的應(yīng)用是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，它涉及到利用miRNA的調(diào)控機(jī)制來(lái)開(kāi)發(fā)新的治療方法。以下是一些miRNA在藥物研發(fā)中的具體應(yīng)用實(shí)例：

miRNA和靶點(diǎn)調(diào)控關(guān)系的不同類型[6]

1. 腫瘤治療：作為一種關(guān)鍵的基因表達(dá)調(diào)控因子，miRNA通過(guò)精細(xì)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)水平，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等過(guò)程產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。具體而言，科學(xué)家們已經(jīng)探索了多種基于miRNA的腫瘤治療策略。

原癌 miRNA 和抑癌 miRNA^[7]

一方面，針對(duì)在腫瘤中異常高表達(dá)、具有原癌基因作用的miRNA，如miR-155，Viridian Therapeutics公司成功開(kāi)發(fā)了anti-miR藥物MRG-106（Cobomarsen），并在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中初步驗(yàn)證了其抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。另一方面，對(duì)于在腫瘤中表達(dá)下調(diào)的抑癌性miRNA，如miR-34a，通過(guò)開(kāi)發(fā)其模擬物并恢復(fù)其表達(dá)水平，也為腫瘤治療提供了新的思路。此外，考慮到miRNA分子小且不穩(wěn)定，科學(xué)家們還致力于開(kāi)發(fā)高效的miRNA靶向遞送系統(tǒng)，如利用納米金剛石等載體，將miR-203等抑癌miRNA精準(zhǔn)遞送至腫瘤細(xì)胞，顯著增強(qiáng)了治療效果。更令人振奮的是，miRNA還能與其他治療手段如化療藥物聯(lián)合使用，形成綜合治療方案，如miR-634模擬物與順鉑的聯(lián)用，顯著增強(qiáng)了抗腫瘤作用，同時(shí)可能減少副作用。

2.病毒性疾?。?/strong>miRNA也顯示出在治療病毒性疾病，如丙型肝炎（HCV）的潛力。例如，Miravirsen（anti-miR）是Santaris自主開(kāi)發(fā)的全球第一款miRNA抑制劑藥物，它通過(guò)抑制miR-122來(lái)治療HCV感染。miR-122 是肝特異性表達(dá)的一種 miRNA，它在抵抗 HBV 中有重要作用。miR-122 可以直接結(jié)合到 HBV 的前基因組 RNA 上，抑制 HBV 的復(fù)制與翻譯^[8]。然而，miR-122 卻能結(jié)合到 HCV RNA 的 5’-UTR，促進(jìn) HCV 的增殖^[9]。

3. 心血管疾病：Cardior Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的CDR132L是一種基于寡核苷酸的miRNA抑制劑，它通過(guò)阻斷miR-132來(lái)改善心臟功能，并正在進(jìn)行心力衰竭的臨床試驗(yàn)。

4.神經(jīng)系統(tǒng)疾病：miRNA在調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能中起關(guān)鍵作用，因此它們可能成為治療如阿爾茨海默病和帕金森病等疾病的潛在靶點(diǎn)。Mao等人^[10]發(fā)現(xiàn)在小鼠皮層發(fā)生過(guò)程中，miR-17 可以調(diào)節(jié)神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖和分化。另外，他們還發(fā)現(xiàn)：在神經(jīng)炎癥性環(huán)境下，miR-17-92 可以促進(jìn)移植的神經(jīng)干細(xì)胞的分化^[11]。

5.自身免疫性疾?。?/strong>miRNA也參與自身免疫病的發(fā)病過(guò)程，通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞的分化和功能來(lái)影響疾病的進(jìn)展。來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、美國(guó)MedImmune LLC公司等機(jī)構(gòu)的研究人員證實(shí)，一種叫做miR-125a的小分子RNA可靶向效應(yīng)器程序來(lái)穩(wěn)定調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)介導(dǎo)的免疫穩(wěn)態(tài)^[12]。因此，針對(duì)自身免疫病相關(guān)的miRNA進(jìn)行干預(yù)，可能成為一種新的治療策略。

6.代謝疾?。?/strong>miR-7、miR-375、MiR-216、miR-217及miR-124a均被報(bào)道在胰島/胰腺中特異性表達(dá)。如miR-323-3p通過(guò)抑制AdipoR1/AMPK/SIRT-1通路，調(diào)控MIN6細(xì)胞的的生長(zhǎng)增殖、有絲分裂以及胰島素分泌^[13]。

7.疫苗開(kāi)發(fā)：miRNA還可以用于疫苗開(kāi)發(fā)，例如在活病毒疫苗中加入miRNA響應(yīng)元件（MREs）來(lái)減毒，通過(guò)這種方式，讓病毒無(wú)法在表達(dá)與插入的MRE結(jié)合的miRNA的細(xì)胞中復(fù)制，從而提高疫苗的安全性。

8.疾病診斷：特定miRNA的表達(dá)水平可以作為疾病發(fā)生的生物標(biāo)志物，為疾病的早期診斷提供有力依據(jù)。如通過(guò)監(jiān)測(cè)特定miRNA的表達(dá)水平，如Let-7、hsa-miR-23b等，可以實(shí)現(xiàn)肺癌的早期檢測(cè)。
這些例子展示了miRNA在藥物研發(fā)中的多樣性和潛力。隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，預(yù)計(jì)miRNA藥物將在未來(lái)的臨床治療中發(fā)揮更大的作用。

【創(chuàng)新引擎】美迪西核酸藥物研發(fā)服務(wù)平臺(tái)：核酸藥物的夢(mèng)想加速器

隨著miRNA研究的深入，核酸藥物的開(kāi)發(fā)迎來(lái)了新的發(fā)展機(jī)遇。美迪西核酸藥物研發(fā)平臺(tái)正全速賦能創(chuàng)新藥物的研發(fā)進(jìn)程。作為集成了藥物發(fā)現(xiàn)、生產(chǎn)和臨床前研究的一體化綜合性平臺(tái)，美迪西核酸藥物研發(fā)平臺(tái)可提供核酸藥物發(fā)現(xiàn)、篩選及臨床前研究服務(wù)，精準(zhǔn)滿足行業(yè)對(duì)于前沿創(chuàng)新核酸藥物的迫切需求。

值得一提的是，今年7月，美迪西與恒瑞醫(yī)藥攜手達(dá)成了關(guān)于核酸藥物等臨床前評(píng)價(jià)的戰(zhàn)略合作協(xié)議。這一里程碑式的合作，不僅彰顯了美迪西在核酸藥物研發(fā)領(lǐng)域的深厚實(shí)力與廣泛影響力，更為雙方共同探索新藥研發(fā)的廣闊天地奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

Victor Ambros博士和Gary Ruvkun博士榮獲諾貝爾獎(jiǎng)，不僅是他們個(gè)人智慧與不懈努力的結(jié)晶，更是全人類科學(xué)在科學(xué)探索征途上共同取得的榮耀。miRNA的發(fā)現(xiàn)為藥物研發(fā)領(lǐng)域帶來(lái)了革命性的突破與變革。在這個(gè)充滿挑戰(zhàn)與機(jī)遇的新時(shí)代，美迪西愿與全球新藥研發(fā)的同仁們并肩作戰(zhàn)，共同推動(dòng)核酸藥物的發(fā)展邁向新的高度。

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