早在19世紀(jì)初，最早的共價(jià)抑制劑之一阿司匹林被發(fā)現(xiàn)并用來治療疼痛和發(fā)熱，這為后來更多類型的共價(jià)抑制劑的研究和開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，研究人員不斷發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)新型的共價(jià)抑制劑，尤其在過去的十年，共價(jià)類藥物收到了前所未有的關(guān)注，發(fā)表了多個(gè)被成功批準(zhǔn)商業(yè)化的共價(jià)藥物。

近日，由廣州力鑫生物科技有限公司（以下簡稱“力鑫生物”）自主開發(fā)的新一代不可逆激酶抑制劑LX-132膠囊，獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書。力鑫生物成立以來專注于小分子共價(jià)抑制劑創(chuàng)新藥研發(fā)，致力于改善腫瘤治療現(xiàn)狀，推動(dòng)抗腫瘤新藥領(lǐng)域的發(fā)展，美迪西有幸與力鑫生物精誠合作，在原料藥、制劑、生物、藥效、藥代、安評(píng)、IND申報(bào)的多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)之間的通力協(xié)作，為力鑫生物L(fēng)X-132獲批臨床提供了多樣化幫助。本次上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱“美迪西”）有幸請(qǐng)到力鑫生物陳成斌博士，現(xiàn)任力鑫生物首席技術(shù)官，聽他為我們解讀不可逆抑制劑的目前進(jìn)展和未來。

陳成斌，博士，2015年畢業(yè)于中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院，2019年成為暨南大學(xué)特聘研究員，作為JND32066項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，在項(xiàng)目成果轉(zhuǎn)讓后，受廣州力鑫公司的邀請(qǐng)，繼續(xù)負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的研發(fā)。

Q1 美迪西：您好，首先恭喜力鑫生物研發(fā)的靶向抗腫瘤新藥LX-132膠囊目前已經(jīng)成功獲得一類新藥臨床批件，能否為我們介紹一下這款藥物的治療潛力和優(yōu)勢(shì)？

陳成斌博士：LX-132是新一代激酶類共價(jià)抑制劑，不可逆的結(jié)合機(jī)制特別適用于需要與細(xì)胞內(nèi)高濃度ATP競爭，同時(shí)在 500+ 激酶家族成員中保持良好的選擇性的酪氨酸激酶抑制劑。LX-132能長效維持高水平地抑制靶標(biāo)蛋白活化，能最大限度地減少了任何可逆抑制劑脫靶介導(dǎo)的副作用，更適合用于腫瘤學(xué)中常見的聯(lián)合治療，臨床前數(shù)據(jù)顯示LX-132顯著優(yōu)于已上市的同靶點(diǎn)藥物。那具體的作用靶點(diǎn)，我們暫時(shí)不公開，請(qǐng)大家后續(xù)也多多關(guān)注LX-132。

Q2 美迪西：LX-132是一款共價(jià)抑制劑，能否為我們介紹下共價(jià)抑制劑的特性和作用機(jī)制？

陳成斌博士：LX-132是丙烯酰胺類的不可逆共價(jià)抑制劑，共價(jià)抑制劑它的作用機(jī)理是分兩步的。第一步和常規(guī)的可逆抑制劑一樣，需要靠近靶標(biāo)蛋白，在適當(dāng)?shù)木嚯x上，分子上的丙烯酰胺就會(huì)靠近目標(biāo)的半胱氨酸，之后到第二步形成共價(jià)鍵。這種共價(jià)結(jié)合通常比非共價(jià)結(jié)合更穩(wěn)定并且更難以解離，因此，相對(duì)較低劑量的藥物就能夠?qū)崿F(xiàn)有效的抑制作用。同時(shí)，由于共價(jià)鍵的穩(wěn)定性，一旦共價(jià)鍵形成，在目標(biāo)蛋白質(zhì)上的抑制作用將持續(xù)一段時(shí)間，甚至可以延續(xù)到蛋白質(zhì)再生。因此，共價(jià)抑制劑藥物具有作用劑量低和作用時(shí)間長特性，這使得它們?cè)谒幬镩_發(fā)和治療中具有重要的優(yōu)勢(shì)。

Q3 美迪西：力鑫生物目前專注于小分子共價(jià)抑制劑創(chuàng)新藥研發(fā)，關(guān)注改善腫瘤治療現(xiàn)狀，目前您認(rèn)為在這個(gè)賽道的您和團(tuán)隊(duì)有哪些優(yōu)勢(shì)？

陳成斌博士：我自己而言選擇這個(gè)腫瘤領(lǐng)域首先是因?yàn)榕d趣，另外參考國際動(dòng)態(tài)，這幾年激酶抑制劑受到了國內(nèi)外的高度關(guān)注和研究。從我在丁克導(dǎo)師課題組的期間，對(duì)于共價(jià)抑制劑的關(guān)注和研究就很多，我們?cè)谶@個(gè)領(lǐng)域累積了相當(dāng)多的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)積累。近期，我們課題組也發(fā)表了KRAS-G12C和 KRAS-G12D聯(lián)合共價(jià)的小分子以及共價(jià)抑制劑的彈頭相關(guān)的研究，我認(rèn)為相比其他抑制劑，共價(jià)抑制劑具有給藥劑量更小，作用靶點(diǎn)也更明確的優(yōu)勢(shì)，隨著我們團(tuán)隊(duì)研究的不斷深入，我們認(rèn)為針對(duì)“不可成藥”靶點(diǎn)可以充分發(fā)揮共價(jià)抑制劑的潛力，在腫瘤領(lǐng)域解決更多的問題。

Q4 美迪西：雖然目前已有幾個(gè)獲批準(zhǔn)的共價(jià)抑制劑藥物的成功案例，但是成果的共價(jià)抑制劑藥物目前基本是集中在激酶家族和一個(gè)單一的半胱氨酸簇上，您認(rèn)為未來共價(jià)抑制劑的創(chuàng)新領(lǐng)域可能在哪里？

陳成斌博士：無論是臨床需求、獲批新藥還是國家的支持政策中我們也能夠發(fā)現(xiàn)，腫瘤藥物是個(gè)相當(dāng)熱門的賽道，但還是有很多尚未滿足的臨床需求可以讓我們發(fā)揮自己的優(yōu)勢(shì)爭取在這個(gè)賽道獲得更多的成果。BTK抑制劑伊布替尼、EGFR抑制劑奧希替尼等共價(jià)抑制劑的成功；KRAS是經(jīng)典的不可成藥靶點(diǎn)，但KRAS G12C的突變，讓KRAS出現(xiàn)了傳統(tǒng)小分子能成藥的氨基酸位點(diǎn)，目前針對(duì)KRAS G12C已經(jīng)有兩款藥物AMG-510，MRTX-849上市，突破了既往不可成藥的KRAS靶點(diǎn)研究進(jìn)展。例如近日，恒瑞申報(bào)了國際上首個(gè)靶向KRAS G12D突變的創(chuàng)新藥物HRS-4642，展現(xiàn)了創(chuàng)新是不會(huì)停歇的。所以我想未來不可逆抑制劑會(huì)有很多的可能性創(chuàng)造更多FIRST IN CLASS，BEST IN CLASS的新藥，我和力鑫生物也會(huì)不斷向著這個(gè)方向努力。比如在KRAS靶向藥物方面我們也有所研究和布局，我知道美迪西在KRAS靶向藥物服務(wù)方面也有比較有經(jīng)驗(yàn)的，后續(xù)我們可以一起探討。

Q5 美迪西：力鑫生物與國內(nèi)多家知名院校、權(quán)威科研院所和專家保持緊密的戰(zhàn)略合作關(guān)系，也有多個(gè)高校成果轉(zhuǎn)化和企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新的范例，您認(rèn)為企業(yè)能夠和高校合作并能夠一起推動(dòng)成果需要哪些努力？

陳成斌博士：力鑫生物對(duì)于高校的合作一直非常的緊密，例如力鑫藥業(yè)與暨南大學(xué)丁克教授團(tuán)隊(duì)共建腫瘤免疫新藥研發(fā)技術(shù)平臺(tái)——“藥物研發(fā)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室”，計(jì)劃在未來3年內(nèi)產(chǎn)出5-6個(gè)全球首創(chuàng)的一類新藥項(xiàng)目。我自己也是從高校的課題組走進(jìn)力鑫生物，我認(rèn)為高校是培養(yǎng)人才的一個(gè)地方，因此注重基礎(chǔ)研究是最正確的，有時(shí)高校做的研究代表了科學(xué)的需求，可以發(fā)表出有價(jià)值的論文，但是不一定能夠完全展現(xiàn)市場(chǎng)的需求。但是對(duì)于企業(yè)來說，這還不足夠，對(duì)于企業(yè)來說，還需要對(duì)投資人負(fù)責(zé)，需要對(duì)市場(chǎng)有反饋。而相同的是，我們對(duì)于某些特定的靶點(diǎn)或者有探索前景的疾病領(lǐng)域都是持續(xù)高度關(guān)注的，這樣就會(huì)促成更多更有意義的合作，所以我認(rèn)為只需要關(guān)注自己當(dāng)下的事情，不必刻意的追趕。而且目前高校的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化其實(shí)做的很高效，新聞上可以看到現(xiàn)在涌現(xiàn)了很多產(chǎn)業(yè)化的成果。

Q6 美迪西：LX-132項(xiàng)目也是一個(gè)和新西蘭的國際合作項(xiàng)目，國際合作對(duì)您而言是否有哪些啟發(fā)？您認(rèn)為如何加強(qiáng)國際間的合作？

陳成斌博士：LX-132 項(xiàng)目是丁克教授團(tuán)隊(duì)以及新西蘭大學(xué)的兩位專注腫瘤賽道的科學(xué)家Adam Patterson，Jeff Smaill教授聯(lián)合開發(fā)，這個(gè)項(xiàng)目也是 2014 年國家科技部首批“中國—新西蘭”科技合作專項(xiàng)之一。我們合作的兩位新西蘭科學(xué)家在這個(gè)領(lǐng)域發(fā)表了大量的論文，在藥物產(chǎn)品的臨床上很有經(jīng)驗(yàn)，我們的合作更多是各自發(fā)揮長處，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。雙方的經(jīng)驗(yàn)經(jīng)常會(huì)碰撞出新的想法，非常有意思。例如在藥物遞送領(lǐng)域，會(huì)關(guān)注我們?nèi)绾卧谔囟l件下釋放藥物等等。后續(xù)，我們的合作還會(huì)繼續(xù)推進(jìn)國際化的進(jìn)程，在后續(xù)臨床試驗(yàn)中，我們也會(huì)嘗試更多的跨國合作，各取所長，促進(jìn)LX-132 項(xiàng)目能夠順利的推進(jìn)下去。

Q7 美迪西：您如何看待“合作”在當(dāng)下生物醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)中的作用和影響？具體到現(xiàn)在行業(yè)“內(nèi)卷”的情況，您覺得大家可以如何建立合作以及最需要怎樣的合作，以更好地促進(jìn)創(chuàng)新？

陳成斌博士：不忘初心！直到今日，我的老師們?cè)诿看螘?huì)議都會(huì)提及：“做藥需要解決尚未滿足的臨床需求”，新藥研發(fā)最緊要的不一定是創(chuàng)新本身，而是必須要能夠切實(shí)的解決人民的需求。追求創(chuàng)新和差異化不是沒有意義，創(chuàng)新能夠?yàn)楹罄m(xù)給到多一個(gè)選擇這當(dāng)然很好，但是我們不能忘記最終的核心要求是要能夠解決問題。我相信只要遵循這一點(diǎn)，我們行業(yè)內(nèi)所有的努力都能最終齊心為生物醫(yī)藥的未來增光添彩。

Q8 美迪西：從高校研究到企業(yè)的成果轉(zhuǎn)化，這個(gè)過程中對(duì)您最大的轉(zhuǎn)變是什么？

陳成斌博士：我認(rèn)為無論是高校的研究還是企業(yè)的成果轉(zhuǎn)化，壓力都是存在的，藥物研發(fā)本就是一個(gè)長期的充滿挑戰(zhàn)的過程，對(duì)我來說，我的初衷和目標(biāo)就是想要做藥，企業(yè)的推進(jìn)還是會(huì)相比學(xué)校來說更加快一些，力鑫生物的團(tuán)隊(duì)我們挑選了很多各行業(yè)有經(jīng)驗(yàn)，有理想的科研人員，我們的團(tuán)隊(duì)效率也很高，這對(duì)于科研的時(shí)效性要求可以盡可能地保證。

關(guān)于力鑫生物

廣州力鑫生物科技有限公司董事長高悅譯，專注于臨床高價(jià)值創(chuàng)新藥研發(fā)，圍繞臨床緊缺的腫瘤及眼科賽道布局了多款國際領(lǐng)先的創(chuàng)新藥項(xiàng)目，未來可滿足的百億級(jí)臨床需求。公司力爭打造國際技術(shù)領(lǐng)先的靶向藥物開發(fā)平臺(tái)，在靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、藥物設(shè)計(jì)及評(píng)價(jià)等方向已建立擁有核心自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)技術(shù)平臺(tái)，形成了具有市場(chǎng)競爭力的研發(fā)管線，涵蓋包括國家重大專項(xiàng)在內(nèi)的多個(gè)1類創(chuàng)新藥項(xiàng)目，部分產(chǎn)品已進(jìn)入臨床后期。力鑫生物與國內(nèi)多家知名院校、權(quán)威科研院所和專家保持緊密的戰(zhàn)略合作關(guān)系。立足中國，對(duì)標(biāo)國際，力爭成為國際一流的新藥創(chuàng)制企業(yè)為目標(biāo)。