背景技術(shù)

到目前為止，在癌癥治療的技術(shù)領(lǐng)域中一共出現(xiàn)了三次歷史上的飛躍，第一次飛躍是從1943年開(kāi)始，以各種細(xì)胞毒化療藥物為主要治療手段的1.0時(shí)代。第二次飛躍是從1990年開(kāi)始研究，在2000年以后開(kāi)始在臨床上使用，至今已得到廣泛應(yīng)用的靶向藥物。隨著第一個(gè)抗癌靶向藥物伊馬替尼在市場(chǎng)和臨床實(shí)踐中的強(qiáng)勢(shì)表現(xiàn)，抗癌治療的2.0時(shí)代被揭開(kāi)序幕。第三次飛躍是免疫療法的出現(xiàn)，這些藥物通過(guò)激活人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗癌細(xì)胞，在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中，免疫治療將5年生存率從以前的4%提高到16%，而且免疫治療理論上對(duì)多種癌癥有效，這也是被醫(yī)學(xué)界稱(chēng)之為“神藥”的原因。
與化療藥物相比，靶向藥物可以選擇性的作用于癌細(xì)胞，避免化療藥物因作用于所有細(xì)胞(包括正常細(xì)胞和癌細(xì)胞)帶來(lái)的較強(qiáng)的毒副作用。在肺癌治療領(lǐng)域內(nèi)，EGFR是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的高價(jià)值靶點(diǎn)，當(dāng)人們發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變與肺癌腫瘤細(xì)胞增殖密切相關(guān)以后，非小細(xì)胞肺癌的精準(zhǔn)治療時(shí)代正式開(kāi)啟。之后，針對(duì)EGFR、ALK、MET、ROS1、BARF等靶點(diǎn)的肺癌藥物陸續(xù)被開(kāi)發(fā)上市。尤其是針對(duì)EGFR的靶點(diǎn)藥物研究更是多點(diǎn)開(kāi)花、遍地結(jié)果。一代藥物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代藥物有阿法替尼、達(dá)克替尼，三代藥物有奧希替尼。這些藥物無(wú)論是用于一線(xiàn)還是二線(xiàn)治療，均擊敗了基于鉑劑的雙藥化療等標(biāo)準(zhǔn)療法，療效和安全性方面都具有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)(INTEREST、IPASS、FIRST SIGNAL、WJTOG3405、NEJ002、TOPICAL、TORCH、OPTIMAL、EURTAC、AURA、AURA2 、AURA3、FLAURA)。1至3代EGFR-TKI的反應(yīng)率高達(dá)50-80%，奧希替尼更是各種光環(huán)傍身，由于首次解決了一、二代藥物獲得性耐藥的問(wèn)題，成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)最快的抗癌藥物，在審批速度遠(yuǎn)不及歐美國(guó)家的我國(guó)，更是創(chuàng)造了歷經(jīng)7個(gè)月的審評(píng)時(shí)間就被CFDA批準(zhǔn)上市的記錄，奧希替尼在出世以后更是橫掃千軍，2017 EMSO公開(kāi)了奧希替尼與一線(xiàn)靶向標(biāo)準(zhǔn)療法(吉非替尼和厄洛替尼)頭對(duì)頭的研究結(jié)果，奧希替尼長(zhǎng)達(dá)18.9個(gè)月的PFS以及更好的安全性(三級(jí)以上的不良事件發(fā)生率，奧希替尼34% VS 標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI 45%)更是在醫(yī)學(xué)界備受矚目。目前，以上這些靶向藥物主要是應(yīng)用于局部晚期(ⅢB期)和晚期(Ⅳ期)的非小細(xì)胞肺癌(這些靶向藥物在美國(guó)上市的時(shí)間和對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)見(jiàn)表1)，早期、中期、中晚期的非小細(xì)胞肺癌仍然以術(shù)后輔助化療為主要治療手段，由于化療副作用很大，很多體力較弱患者很容易出現(xiàn)不耐受的情況。

老藥新用，肺癌靶向治療提前至II–IIIA期

對(duì)肺癌一定要先分期后治療，因?yàn)檎_分期是正確診療的基礎(chǔ)，最新的肺癌分期仍然是基于TNM。肺癌可以分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期，按照臨床表現(xiàn)，早期(Ⅰ期)—有腫瘤，但無(wú)轉(zhuǎn)移、無(wú)浸潤(rùn)；中期(Ⅱ期)—出現(xiàn)胸膜浸潤(rùn)；中晚期(Ⅲ期)—出現(xiàn)頸部淋巴、縱膈淋巴、肺門(mén)淋巴等一處或多處轉(zhuǎn)移；晚期(Ⅳ期)—出現(xiàn)腦、骨、肝、腸等一處或多處轉(zhuǎn)移。由于復(fù)發(fā)率高，II–IIIA期非小細(xì)胞肺癌的5年生存率僅約40%，非小細(xì)胞肺癌術(shù)后的輔助化療雖然能夠延長(zhǎng)生存，但是5年生存率僅僅延長(zhǎng)5%，70-80%的患者并不能從輔助化療中獲益。
由于輔助化療獲益有限而且毒性較大，而EGFR突變頻率在亞洲人群中最高?；诖?，研究者發(fā)起了多項(xiàng)術(shù)后靶向藥物輔助治療相關(guān)研究，但臨床研究的進(jìn)展并不是一帆風(fēng)順，早期開(kāi)展的BR19試驗(yàn)評(píng)估了吉非替尼在完全切除的IB期–IIIA期非小細(xì)胞肺癌的輔助治療效果，研究表明，與安慰劑相比，吉非替尼組的無(wú)病生存期和無(wú)進(jìn)展生存率均未有所改善。另一項(xiàng)針對(duì)厄洛替尼的研究(RADIANT)得到了同樣的結(jié)果，RADIANT是一個(gè)國(guó)際多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究，患者為攜帶EGFR基因突變的完全切除的IB-IIIA期非小細(xì)胞肺癌。共有973個(gè)來(lái)自19個(gè)國(guó)家204個(gè)中心的完全切除腫瘤的病人，患者以2:1的比例被分配到厄洛替尼組(150毫克，每日一次)或安慰劑組，連續(xù)給藥2年。分層因素包括腫瘤分期、組織學(xué)、既往輔助化療、吸煙狀況、EGFR擴(kuò)增狀態(tài)和國(guó)家。主要終點(diǎn)是無(wú)病生存期(DFS)；次要終點(diǎn)為總生存期(OS)和EGFR突變的腫瘤患者的DFS和OS。在DFS方面，厄洛替尼組和安慰劑組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在EGFRm陽(yáng)性組，雖然厄洛替尼DFS數(shù)據(jù)更優(yōu)(中位數(shù)，46.4 v 28.5個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比，0.61；95% CI，0.38到0.98；P=0.39)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總生存的數(shù)據(jù)尚未成熟。EGFRm陽(yáng)性的患者需要做進(jìn)一步評(píng)估。
在經(jīng)歷了前方的幾次失敗以后，研究者們駐足反思，再次上路。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼作為術(shù)后輔助治療，療效優(yōu)于基于鉑劑的雙藥化療標(biāo)準(zhǔn)療法。研究結(jié)果來(lái)自一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放的三期臨床研究CTONG1104，對(duì)比了輔助吉非替尼治療和輔助長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療兩者的療效。在這項(xiàng)研究中，共篩選483例患者，入組222例患者(55名不符合入組標(biāo)準(zhǔn)，206名是EGFR野生型或EGFR狀態(tài)不能通過(guò)中心實(shí)驗(yàn)室測(cè)試確認(rèn))，以1:1的比例隨機(jī)分配到吉非替尼組(G組)和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑組(VP組)。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為36.5個(gè)月(IQR23.8–44.8)。吉非替尼組的中位DFS(28.7個(gè)月[95% CI 24.9–32.5])明顯優(yōu)于長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑組(18.0個(gè)月[13.6–22.3]；風(fēng)險(xiǎn)比為0.60, 95% CI 0.42–0.87；p=0.0054)。安全性評(píng)估在隨機(jī)入組并至少接受過(guò)一次治療的患者中進(jìn)行，G組(n=106)中，最常見(jiàn)的3級(jí)或3級(jí)以上的不良事件為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和門(mén)冬氨轉(zhuǎn)氨酶升高(2%)，VP組無(wú)該不良事件。在VP組(n=87)中，最常見(jiàn)的3級(jí)或3級(jí)以上的不良事件是中性粒細(xì)胞減少(34%)，G組中性粒細(xì)胞減少為0，白細(xì)胞減少(VP組，16%與無(wú)，G組)，嘔吐(VP組，9% vs 0，G組)。嚴(yán)重的不良事件，7% (G組) vs 23% (VP組)。吉非替尼組無(wú)間質(zhì)性肺病，無(wú)與治療相關(guān)的死亡事件。G組僅有5人不接受治療，VP組多達(dá)23人，吉非替尼的依從性明顯更好。
以上的數(shù)據(jù)均表明，對(duì)完全切除的II–IIIA期(N1–N2)EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者，相比于長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑輔助治療，吉非替尼輔助性治療的DFS明顯延長(zhǎng)。而且毒性更小和生活質(zhì)量明顯改善，輔助性吉非替尼已經(jīng)成為一種非常有潛力的治療方法。然而，吉非替尼在24個(gè)月之后的獲益可能是有限的，總體生存數(shù)據(jù)尚未成熟。

肺癌靶向藥物迎來(lái)2.1時(shí)代

在非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療中，DFS通常是最重要的療效指標(biāo)。DFS被Ramaswamy等多名ASCO國(guó)際專(zhuān)家一致認(rèn)為是比總生存期更關(guān)鍵的指標(biāo)。而PFS則是晚期腫瘤療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。CTONG1104是首個(gè)頭對(duì)頭三期臨床試驗(yàn)并證明了：輔助治療完全切除的II–IIIA期(N1–N2) EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者，與雙藥化療相比，吉非替尼在DFS延長(zhǎng)、毒副作用降低、生活質(zhì)量改善等方面都具有明顯的優(yōu)勢(shì)。筆者會(huì)繼續(xù)關(guān)注臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況。此外，其他EGFR-TKI在此方面的研究也正在布線(xiàn)。如果CTONG1104研究的總生存數(shù)據(jù)并沒(méi)有顯示出兩組療法的差異。來(lái)自正在進(jìn)行的ALCHEMIST (NCT02193282)和ADAURA (NCT02511106)試驗(yàn)將會(huì)揭曉靶向藥物輔助治療是否可以帶來(lái)總生存獲益。總之，此項(xiàng)研究結(jié)果在肺癌靶向治療領(lǐng)域可謂是不小的突破，意味著EGFR-TKI靶向藥物可擴(kuò)展用于更多EGFR突變的非晚期肺癌群體，其2.1時(shí)代即將到來(lái)。

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