安全性藥理試驗/動物藥理實驗

2017-06-26

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安全性藥理試驗

安全藥理學(xué)研究主要是研究藥物在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上的劑量時，觀察藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的不良影響。根據(jù)需要可能進行追加和/或補充的安全藥理學(xué)研究還應(yīng)包括對泌尿系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和其他器官組織的觀察。安全性藥理學(xué)研究的目的和意義在于發(fā)現(xiàn)可能與臨床安全有關(guān)的不期望出現(xiàn)的藥理作用，評價在毒理試驗或臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)或病理作用，探討發(fā)生不良反應(yīng)的作用機理。

主要研究內(nèi)容：

試驗類型

動物種屬

藥物類型

給藥途徑

研究內(nèi)容

安全藥理

小鼠

大鼠

豚鼠

家兔

比格犬

小分子

生物

天然產(chǎn)品

疫苗

中藥

經(jīng)口：灌胃、膠囊

非腸道：腹腔注射、靜脈注射、肌肉注射、皮內(nèi)注射、皮下注射、連續(xù)輸液、玻璃體內(nèi)注射

其他：鼻飼、鼻腔、眼睛、直腸、陰道、植入

心血管系統(tǒng)（麻醉動物/清醒動物)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)：小鼠自發(fā)活動試驗、小鼠轉(zhuǎn)輪試驗、延長小鼠戊巴比妥鈉睡眠時間試驗、小鼠閾下催眠劑量試驗

心血管系統(tǒng)：給藥前后血壓、心電圖、心率等

呼吸系統(tǒng)：給藥前后呼吸頻率、呼吸深度

補充試驗

安全藥理學(xué)的研究目的包括以下幾個方面：確定藥物可能關(guān)系到人安全性的非期望藥理作用；評價藥物在毒理學(xué)和/或臨床研究中所觀察到的藥物不良反應(yīng)和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應(yīng)機制。

安全藥理學(xué)研究旨在揭示對心血管、呼吸、中樞神經(jīng)、胃腸道、腎臟、自主神經(jīng)和其他器官系統(tǒng)的任何功能影響，通常要求在 I 期臨床試驗之前完成安全藥理學(xué)研究的核心組合試驗（評估對心血管、中樞神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)的影響）。

什么是安全藥理學(xué)的核心組合試驗

安全藥理學(xué)核心組合試驗的目的是研究試驗的效果關(guān)于生命功能的物質(zhì)。在這方面，心血管、呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)通常被認為是核心組合試驗研究的重要器官系統(tǒng)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

應(yīng)適當評估受試物質(zhì)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，通過定性和定量評價給藥后動物的運動功能、行為改變、協(xié)調(diào)功能、感覺或運動反射和體溫的變化。

心血管系統(tǒng)

應(yīng)適當評估受試物質(zhì)對心血管系統(tǒng)的影響，測定給藥前后血壓（包括收縮壓、舒張壓和平均壓等）、心電圖（包括QT間期、PR間期、QRS波等）和心率等的變化。

呼吸系統(tǒng)

應(yīng)適當評估受試物質(zhì)對呼吸系統(tǒng)的影響，測定給藥前后動物的各種呼吸功能指標的變化，如呼吸頻率和其他呼吸功能測量（例如潮氣量或血紅蛋白氧飽和度）。動物的臨床觀察是通常不足以評估呼吸功能，因此這些參數(shù)應(yīng)通過使用適當?shù)姆椒ㄟM行量化。

當藥理試驗、臨床試驗、流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果、以及國內(nèi)外文獻報道提示藥物存在潛在的與人安全性有關(guān)的不良反應(yīng)時，應(yīng)追加和（或）補充的安全藥理學(xué)研究。

什么是追加的安全藥理學(xué)研究

追加的安全藥理試驗是在核心組合試驗的基礎(chǔ)上，繼續(xù)受試物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的深入研究。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制著機體的運用、思維、情緒、意識、免疫系統(tǒng)以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，是維持生命的重要系統(tǒng)。

因此在藥物研發(fā)中，需要關(guān)注中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，觀察藥物對行為活動（如行為絕望實驗、強迫游泳實驗、抗驚厥實驗、抗攻擊行為實驗、明暗穿箱實驗、高架十字迷宮實驗）、學(xué)習記憶（跳臺實驗、避暗實驗、明暗穿箱實驗等）。

神經(jīng)生化（如腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其相應(yīng)受體的測定）、視覺、聽覺和（或）電生理等的影響。

心血管系統(tǒng)

藥物產(chǎn)生的心血管不良反應(yīng)是導(dǎo)致藥物撤市和停止開發(fā)的重要原因，因此在藥物開發(fā)過程中不僅需要注意藥物可能會誘發(fā)心律失常導(dǎo)致猝死之外的風險，還需要關(guān)注藥物對心肌收縮功能、外周血管的影響。

如觀察藥物對心輸出量、心肌收縮力、血管阻力等心血管功能的影響，并探討其作用機制。

呼吸系統(tǒng)

觀察藥物對氣道阻力、肺呼吸流量、肺動脈壓力、血氣分析等的影響。

追加的安全藥理試驗根據(jù)已有的信息，選擇具體情況具體分析的方法。

什么是補充的安全藥理學(xué)研究

補充的安全藥理學(xué)試驗是在核心組合試驗或者重復(fù)給藥毒性試驗中未涉及、但出于對藥物安全的考慮需要進行的研究。

泌尿/腎臟系統(tǒng)

如果數(shù)據(jù)提示藥物新藥或其已知的代謝產(chǎn)物主要是通過腎臟消除，那么就有必要在首次應(yīng)用到人之前，進行泌尿/腎臟系統(tǒng)的安全藥理學(xué)研究。

觀察藥物對腎功能的影響，如測定尿量、比重、滲透壓、pH、電解質(zhì)平衡、尿蛋白質(zhì)、尿糖、細胞和血生化（如尿素氨、肌酐、蛋白質(zhì)）等指標。

這類研究通常是在大鼠身上進行研究，也可以結(jié)合毒性試驗（大鼠、犬、非人靈長類毒性試驗）進行。

自主神經(jīng)系統(tǒng)

觀察藥物對自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響，如與自主神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)受體的結(jié)合，體內(nèi)或體外對激動劑或拮抗劑的功能反應(yīng)，對自主神經(jīng)的直接刺激作用和對心血管反應(yīng)、壓力反射和心率的影響。

消化系統(tǒng)

對于口服給藥途徑的藥物，首次應(yīng)用人之前需要進行胃腸道系統(tǒng)的安全藥理學(xué)研究，觀察藥物對胃腸道消化系統(tǒng)的影響。包括胃液分泌量和pH、胃腸損傷、膽汁分泌、體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運時間、體外回腸收縮實驗等的測定。

其他給藥途徑的藥物除非存在胃腸道毒性，一般對胃腸系統(tǒng)的安全藥理學(xué)研究不做要求。

此外還需要對潛在的藥物依賴性、骨骼肌、免疫和內(nèi)分泌功能等的影響，進行相應(yīng)的評價。

不需要安全藥理學(xué)研究的條件：

局部應(yīng)用的藥劑（例如，皮膚或眼部）可能不需要安全藥理學(xué)研究，其中測試物質(zhì)的藥理學(xué)特征已得到充分表征，并且全身暴露或向其他器官或組織的分布被證明較低。

對于實現(xiàn)高度特異性受體靶向的生物技術(shù)衍生產(chǎn)品，通常將安全藥理學(xué)終點評估作為毒理學(xué)或藥效學(xué)研究的一部分就足夠了，因此可以減少或消除這些產(chǎn)品的安全藥理學(xué)研究。

此外，具有相似藥代動力學(xué)和藥效學(xué)和細胞毒劑的新鹽無需進行測試用于治療終末期癌癥患者。

然而，對于代表新的治療類別或作用機制或不能實現(xiàn)高受體特異性靶向的細胞毒劑和生物技術(shù)衍生產(chǎn)品，應(yīng)考慮進行廣泛的安全藥理學(xué)研究。(引自毒理學(xué)百科全書)

基本原則

（一）試驗方法
應(yīng)根據(jù)藥物的特點和臨床使用的目的，合理地進行試驗設(shè)計。選用適當?shù)慕?jīng)驗證的方法，包括科學(xué)而有效的新技術(shù)和新方法。某些安全藥理學(xué)研究可根據(jù)藥效反應(yīng)的模型、藥代動力學(xué)的特征、實驗動物的種屬等來選擇試驗方法。試驗可采用體內(nèi)和/或體外的方法。
（二）研究的階段性
安全藥理學(xué)研究貫穿在新藥研究全過程中，可分階段進行。在藥物進入臨床試驗前，應(yīng)完成對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)影響的核心組合（Core Battery）試驗的研究。追加和/或補充的安全藥理學(xué)研究視具體情況，可在申報臨床前或生產(chǎn)前完成。
（三）執(zhí)行GLP的要求
藥物的安全性評價研究必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）。安全藥理學(xué)研究原則上須執(zhí)行GLP。對一些難以滿足GLP要求的特殊情況，也要保證適當?shù)脑囼灩芾砗蛿?shù)據(jù)保存。核心組合試驗應(yīng)執(zhí)行GLP。追加的或/和補充的安全藥理學(xué)研究應(yīng)盡可能地最大限度遵循GLP規(guī)范。
（四）受試物
中藥、天然藥物：受試物應(yīng)采用能充分代表臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后的工藝制備，一般應(yīng)為中試或中試以上規(guī)模的樣品，否則應(yīng)有充分的理由。應(yīng)注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件、有效期及配制方法等，并提供質(zhì)量檢驗報告。由于中藥的特殊性，建議現(xiàn)用現(xiàn)配，否則應(yīng)提供數(shù)據(jù)支持配制后受試物的質(zhì)量穩(wěn)定性及均勻性。當給藥時間較長時，應(yīng)考察配制后體積是否存在隨放置時間延長而膨脹造成終濃度不準的因素。如果由于給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進行試驗。試驗中所用溶媒和/或輔料應(yīng)標明名稱、標準、批號、有效期、規(guī)格及生產(chǎn)單位。
化學(xué)藥物：受試物應(yīng)采用工藝相對穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。受試物應(yīng)注明名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件、有效期及配制方法等，并提供質(zhì)量檢驗報告。試驗中所用溶媒和/或輔料應(yīng)標明名稱、標準、批號、有效期、規(guī)格和生產(chǎn)單位等，并符合試驗要求。
在藥物研發(fā)的過程中，若受試物的工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化，應(yīng)進行相應(yīng)的安全性研究。
化學(xué)藥物試驗過程中應(yīng)進行受試物樣品分析，并提供樣品分析報告。成分基本清楚的中藥、天然藥物也應(yīng)進行受試物樣品分析。