在眾多降糖藥物中，二甲雙胍歷經(jīng)50多年的考驗(yàn)，可謂是降糖藥中二代“明星”， 是治療“2型糖尿病”的首選以及全程藥物，也是聯(lián)合治療2型糖尿病的首選藥物。不僅如此，在美國(guó)FDA批準(zhǔn)其于1994年上市之后，漸臻佳境，每隔一段時(shí)間就會(huì)有新作用被研究人員發(fā)現(xiàn)。目前二甲雙胍被發(fā)現(xiàn)的功效超過(guò)二十種，除降血糖外還有抗癌、抗衰老、減肥、促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)、協(xié)助戒煙、心血管保護(hù)、逆轉(zhuǎn)肺纖維化等等。在中國(guó)，二甲雙胍2018年整體用藥規(guī)模超50億元，是不折不扣的醫(yī)藥大品種。

然而近日在Nature Metabolism在線雜志發(fā)表的一篇論文 Loss of metabolic plasticity underlies metformin toxicity in aged Caenorhabditis elegans,發(fā)現(xiàn)在線蟲(chóng)和人類原代細(xì)胞中，當(dāng)在其壽命晚期提供二甲雙胍時(shí)，二甲雙胍會(huì)縮短壽命，這與二甲雙胍在年輕生物體中的積極作用相反。

為了進(jìn)一步拓展二甲雙胍的療效，當(dāng)前臨床試驗(yàn)正在探究二甲雙胍在無(wú)糖尿病的健康個(gè)體中延長(zhǎng)生命的作用。但是，尚未研究非糖尿病人群對(duì)二甲雙胍的代謝反應(yīng)。在文章中，研究人員在線蟲(chóng)和人類原代細(xì)胞中顯示，當(dāng)在生命晚期使用二甲雙胍時(shí)，會(huì)與其在年輕生物中的積極作用相反，縮短壽命。我們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍加劇了與衰老相關(guān)的線粒體功能障礙，導(dǎo)致呼吸衰竭。二甲雙胍會(huì)誘導(dǎo)年齡相關(guān)的糖酵解失敗和激活飲食限制類似的脂肪動(dòng)員的失敗，進(jìn)而導(dǎo)致二甲雙胍治療的衰老線蟲(chóng)和晚期人類細(xì)胞中致命的ATP衰竭。二甲雙胍的毒性在具有胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)中斷的蠕蟲(chóng)中得到緩解，這些蠕蟲(chóng)在衰老時(shí)顯示出增強(qiáng)的對(duì)線粒體變形的適應(yīng)力?？傊?，我們的數(shù)據(jù)表明，二甲雙胍可在晚年引起保守的代謝途徑的有害變化，而這個(gè)事實(shí)可能讓二甲雙胍是否可以讓無(wú)糖尿病的老人收益，打上大大的問(wèn)號(hào)。

作者的研究表明，晚年開(kāi)始二甲雙胍的治療會(huì)引起一系列代謝衰竭，最終導(dǎo)致致命的ATP耗盡和細(xì)胞死亡。與衰老相關(guān)的線粒體功能障礙和線粒體體積減少是二甲雙胍毒性的主要誘因。相應(yīng)地，通過(guò)抑制線粒體自噬來(lái)穩(wěn)定線粒體含量可以保護(hù)衰老的線粒體免受二甲雙胍的不耐受。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)在衰老的動(dòng)物模型和細(xì)胞的線粒體中也存在相似的保護(hù)機(jī)制。通過(guò)遺傳操作，直接ATP補(bǔ)充或體內(nèi)雷帕霉素共處理，穩(wěn)定了老年動(dòng)物和細(xì)胞中ATP含量，從而賦予了類似的保護(hù)作用。二甲雙胍對(duì)呼吸作用的不良影響會(huì)因?yàn)樗ダ系木€粒體缺乏糖酵解的適應(yīng)性上調(diào)和脂質(zhì)代謝障礙而加劇。除了喪失代謝可塑性外，老年動(dòng)物還表現(xiàn)出二甲雙胍誘導(dǎo)的長(zhǎng)壽保證途徑受損，這種損傷導(dǎo)致二甲雙胍對(duì)機(jī)體的生存益處全面逆轉(zhuǎn)。

同時(shí)作者要觀察到，二甲雙胍的毒性會(huì)被類似糖尿病的DAF-16/FOXO引起的胰島素受體突變而延緩。線蟲(chóng)和人類之間，胰島素信號(hào)傳導(dǎo)與FOXO轉(zhuǎn)錄因子活性之間呈負(fù)相關(guān)，并且在糖尿病小鼠中檢測(cè)到增強(qiáng)的FOXO活性。盡管尚不完全了解糖尿病中FOXO活性升高的后果，但FOXO誘導(dǎo)的基因表達(dá)程序在不同物種之間具有可比性。研究人員認(rèn)為很有可能是FOXO保護(hù)了糖尿病患者免受二甲雙胍的后期毒性作用，這與其在線蟲(chóng)中的作用類似。后期需要在哺乳動(dòng)物和人類中進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以確定抵抗胰島素的個(gè)體是否確實(shí)不太容易受到二甲雙胍毒性的影響。

總的來(lái)說(shuō)，二甲雙胍在特定年齡段的代謝作用可能會(huì)限制其在未患糖尿病的老年人身上的治療益處。實(shí)際上，最近已經(jīng)有一些研究和報(bào)道在講述在小鼠和人類體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)與二甲雙胍的益處逆轉(zhuǎn)有關(guān)的觀察結(jié)果，以及二甲雙胍暴露對(duì)哺乳動(dòng)物的適應(yīng)，運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力的負(fù)面影響。而本文的研究聚焦到了作用的詳細(xì)分子機(jī)理。

通過(guò)這項(xiàng)研究，研究人員提醒大家，為了延長(zhǎng)壽命而盲目服用二甲雙胍是不可取的，顯然需要更多的研究來(lái)確定向未患有糖尿病的人提供二甲雙胍的可行性。

參考文獻(xiàn)：

Espada, L., Dakhovnik, A., Chaudhari, P. etal. Loss of metabolic plasticity underlies metformin toxicity inaged Caenorhabditis elegans. Nat Metab (2020).https://doi.org/10.1038/s42255-020-00307-1

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