新年伊始，萬象更新。對于2024年創(chuàng)新藥領(lǐng)域的突破性藥物會花落誰家，全球的生物醫(yī)藥行業(yè)備受期待，各個藥企大顯神通，其中有可能突破NASH領(lǐng)域不再“無藥可治”局面的Resmetirom更是備受關(guān)注。

美國Madrigal Pharmaceuticals研發(fā)的新藥Resmetirom目前已獲得了美國FDA加速批準(zhǔn)和優(yōu)先審批的認(rèn)定，其處方藥使用者付費(fèi)法案(PDUFA)的日期定于2024年3月14日。如果順利通過審批，那么Resmetirom將成為FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療NASH的藥物。若這一突破性藥物的問世，無疑將為NASH患者帶來福音，同時也將為生物醫(yī)藥行業(yè)帶來全新的市場機(jī)遇。

Resmetirom是一種新型口服小分子甲狀腺激素受體-β(ΤRβ)激動劑，旨在治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。目前正在進(jìn)行四項3期臨床試驗，并在不久前宣布了III期MAESTRO-NASH試驗的積極結(jié)果。

NASH患者基數(shù)龐大，我國肝病患者人數(shù)約有4億人，其中NASH患者約有5千萬人。作為一個全球范圍內(nèi)廣泛存在的健康問題，目前，臨床上對NASH肝纖維化還未有獲批的療法。因此對于NASH患者，采取改善生活方式策略是非常重要的。盡管全球當(dāng)前并未有確證的NASH致病理論，然而，針對NASH的新藥研究從未停歇，據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫，全球針對NASH開展的臨床試驗多集中在臨床I期和II期，分別有74例、73例，臨床III期的開展數(shù)量有15例。

全球范圍內(nèi)，已經(jīng)有幾個熱門靶點對應(yīng)的創(chuàng)新藥物對NASH展現(xiàn)了極高的治療潛力，具備很強(qiáng)的成藥性。

核受體通路（FXR激動劑、THR-β拮抗劑、PPAR激動劑）

目前有多條進(jìn)展較好的管線都?xì)w屬在核受體通路，除了備受關(guān)注的Resmetirom，國內(nèi)的NASH領(lǐng)軍企業(yè)歌禮制藥，在新年開始也公布了新的進(jìn)展。2024年1月2日，歌禮制藥發(fā)布公告，公司旗下候選藥物甲狀腺激素受體β(THRβ)激動劑ASC41片用于治療經(jīng)肝穿活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周II期臨床試驗取得積極期中結(jié)果。

另外23年，我國多家企業(yè)在研的NASH藥物也都緊密布局，取得不少積極進(jìn)展，拓臻生物開發(fā)的THR-β靶點管線TERN-501啟動了單藥以及與FXR激動劑TERN-101聯(lián)合用藥的II期臨床。正大天晴泛PPAR激動劑Lanifibranor啟動全球范圍內(nèi)多中心III期臨床。東陽光制藥的HEC-96719和雅創(chuàng)醫(yī)藥的HPG-1860也都進(jìn)入了II期臨床階段。

腸促胰島素（GLP-1類似物、DPP4抑制劑）

GLP-1類藥物是一種常用于治療2型糖尿病的藥物，臨床上在研的GLP-1類藥物用于治療NASH，例如Liraglutide、Exenatide等，這些藥物已經(jīng)進(jìn)行了一些臨床試驗，并顯示出一定的療效，包括改善肝臟炎癥、纖維化程度和肝脂肪含量等。

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其中諾和諾德的GLP-1司美格魯肽（Semaglutide）也被認(rèn)為對于NASH的治療具有潛在的療效。目前，已在中國啟動治療NASHⅢ期國際多中心臨床研究，其Ⅱ期研究顯示，66.7%的NASH癥狀得到消除，只有5.8%的患者肝纖維化出現(xiàn)進(jìn)展（安慰組為21.4%），但司美格魯肽的誘發(fā)膽囊炎的不良反應(yīng)風(fēng)險給了其他創(chuàng)新藥物挑戰(zhàn)機(jī)遇。

另外，在近期的肥胖和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）藥物研發(fā)峰會上， Sagimet Biosciences公布其NASH小鼠模型研究的結(jié)果。該研究顯示，其在研新型脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑TVB-3664與司美格魯肽（semaglutide）聯(lián)合使用比任一藥物單藥使用在改善大多數(shù)NASH生物標(biāo)志上更為有效。盡管目前NASH新藥研究單藥有效還在不斷優(yōu)化的路上，但是聯(lián)合用藥的可能性，也在逐步揭曉。

目前全球范圍內(nèi)都沒有一款針對NASH的藥物獲批上市。然而，隨著全球NASH患者數(shù)量逐年增加，市場對NASH藥物的需求有增無減。在藥企紛紛加入該領(lǐng)域進(jìn)行研發(fā)和布局時，美迪西也憑借自身的豐富的經(jīng)驗和有效的動物模型，助力多家藥物研發(fā)企業(yè)進(jìn)行激動劑的設(shè)計合成和生物學(xué)評價，PK研究、hERG研究和Ames試驗等。目前已有高脂飼喂誘導(dǎo)的金黃地鼠、大鼠模型，MCD飼料誘導(dǎo)的小鼠模型等。并且具有針對NAFLD纖維化階段的有效評價模型，與生物醫(yī)藥同行一起在NASH藥物賽道上攜手并進(jìn)。

NASH藥物市場這片藍(lán)海的潛力毋庸置疑，2024年，會不會出現(xiàn)NASH藥物賽道“第一名”，我們可以拭目以待。

Chen, Y., Xu, Yn., Ye, Cy.et al. GLP-1 mimetics as a potential therapy for nonalcoholic steatohepatitis. Acta Pharmacol Sin 43, 1156–1166 (2022). https://doi.org/10.1038/s41401-021-00836-9

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20230526/content-1556195.htm

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