油析現(xiàn)象稱為“出油”，也被稱為液-液脫混或液-液相分離(LLPS)。油析過程產(chǎn)生的溶質(zhì)富集相稱之為油相，溶質(zhì)含量較少的稱為水相。油析在試驗(yàn)中的出現(xiàn)頻率取決于具體的試驗(yàn)條件和所涉及的物質(zhì)體系。有些物質(zhì)或反應(yīng)條件下，油析可能比較常見，包括：低熔點(diǎn)，相對分子量比較大，多肽、環(huán)脂肽類；分子種含有柔性結(jié)構(gòu)，比如長的碳鏈，容易旋轉(zhuǎn)；糖類等。

在試驗(yàn)中，油析現(xiàn)象出現(xiàn)可能會導(dǎo)致分析結(jié)果不準(zhǔn)確；反應(yīng)速率變慢，產(chǎn)物回收困難，設(shè)備堵塞等問題，影響試驗(yàn)的正常運(yùn)行。為了避免或解決油析現(xiàn)象，可以采取控制過飽和度，添加晶種，去除雜質(zhì)，去除溶劑殘留，控制溫度，更換溶劑體系，通過調(diào)整pH值、控制攪拌速度等操作條件來減少油析的可能性。

此前美迪西工藝部助理主任章中華博士做客云講堂為大家講解了小分子化合物結(jié)晶過程中避免油析的策略，并通過實(shí)際案例解讀油析解決方案，美迪西為大家整理了直播中的高頻提問，希望能夠進(jìn)一步幫助或減少關(guān)于油析/結(jié)晶的苦惱。

歡迎點(diǎn)擊下方圖片，觀看直播，回顧章中華博士的整場分享。

問：漿料轉(zhuǎn)化是什么意思？漿料熟化過程中需要一直攪拌嗎？

答：漿料轉(zhuǎn)化是一個(gè)熟化的過程，漿料顧名思義是沒有一個(gè)溶清的體系，是一個(gè)混懸的狀態(tài)，樣品加入到某種溶劑中形成混懸液，混懸液在長時(shí)間攪拌下，會像奧斯特瓦爾德規(guī)則一樣，假設(shè)是亞穩(wěn)定結(jié)晶或者無定型，有可能會慢慢地轉(zhuǎn)化到能量更低的結(jié)晶形式，這就是熟化。
漿料熟化過程中需要一直攪拌，攪拌能夠加速擾動，否則晶種加入后保持在一個(gè)位置，很難起到誘導(dǎo)作用。攪拌對于漿料熟化很重要，磁力攪拌和機(jī)械攪拌都是可以的。

問：反溶劑結(jié)晶過程中，加晶種的時(shí)候，晶種也變成了油狀物，該如何處理？

答：我舉個(gè)例子，假設(shè)在加晶種的時(shí)候，出現(xiàn)這種狀況，可以選擇把晶種的量加大，或者需要注意加料的順序。例如，前面是反溶劑加到良溶劑中的結(jié)晶方式，那可以考慮先把晶種加入到不良溶劑中，形成混懸液，再把需要的結(jié)晶的樣品慢慢滴加到帶有晶種的溶液中，要注意加料的速度要慢，這樣可能會誘導(dǎo)出來。

問：如何判斷晶型純度？如何判斷為混晶？

答：通過單晶的數(shù)據(jù)模擬出粉末圖進(jìn)行判斷，這個(gè)是最標(biāo)準(zhǔn)的方式。如果有些化合物很難制備出單晶，則可以通過多批次的試驗(yàn)，比如通過不同的結(jié)晶手段，結(jié)果發(fā)現(xiàn)拿到的樣品的XRPD， DSC和TGA，所有的數(shù)據(jù)都能夠吻合，XRPD圖都一致，那這個(gè)時(shí)候你可以基本可以判定它是單一的晶型。

混合物的XRPD譜圖是各個(gè)組分XRPD譜圖的疊加，所以XRPD多峰最有可能的情況就是混入了該化合物的其它晶型，假設(shè) A 和B 混晶，兩種晶型的特征峰可能都會出現(xiàn)。由于具備指紋屬性，所以可以通過XRPD 圖能觀察到包含A和B的特征那么就可以判斷是混晶。如果判斷晶型純度的話，則需要定量分析方法開發(fā)。僅僅通過一張XRPD圖，很難看出晶型比例的。

問：結(jié)構(gòu)類似的晶型 在產(chǎn)品中是如何除去的？

答：用來誘導(dǎo)的晶種量是非常小的，外來物加入后誘導(dǎo)出一批樣品，接下來再用誘導(dǎo)出來的產(chǎn)品作為晶種，再去誘導(dǎo)下一批，慢慢地，加入的外來物就會被逐漸稀釋，逐漸就被去除了。

問：如果在-10度明顯出現(xiàn)混懸有固體產(chǎn)生，后續(xù)過濾時(shí)候變成粘液應(yīng)該如何解決？

答：看起來像是固體，但其實(shí)他不是真正的固體（晶體），實(shí)際上是一種膠狀物，當(dāng)用一次性吸管把他吸上來會發(fā)現(xiàn)立刻吸潮然后融化。解決方案可以參考直播中案例的方案，或者可以嘗試溫度降低一些再考察，也可以考慮延長攪拌時(shí)間。

關(guān)于結(jié)晶，您還有什么困惑和感興趣的話題嗎？歡迎在文章最后留言評論，美迪西愿與醫(yī)藥同行常常互通有無，共同進(jìn)步與發(fā)展。