11月11日，美籍華人王少萌團(tuán)隊(duì)在科學(xué)雜志Cancer Cell上發(fā)表了一篇名為《A Potent and Selective  Small-Molecule Degrader of STAT3 Achieves Complete Tumor Regression In Vivo》的論文，頓時一石激起千層浪，將PROTAC技術(shù)重新拉回人們的視線。上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司專注開發(fā)先進(jìn)技術(shù)，為客戶開發(fā)創(chuàng)新藥物。近年來，我司大力發(fā)展蛋白質(zhì)降解技術(shù)（PROTAC）平臺，為小分子靶向所謂不可成藥的靶點(diǎn)提供研究工具，以期更好的幫助客戶，在新藥研發(fā)的進(jìn)程中助力客戶。美迪西可以根據(jù)客戶的不同要求，設(shè)計(jì)、合成（FTE及FFS兩種模式）、優(yōu)化PROTAC分子，建立分析方法并最終找到PCC臨床候選化合物。

▲11月11日，Cancer Cell上發(fā)表了這篇介紹利用PROTAC技術(shù)研發(fā)的小分子藥物

論文中，王教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種小分子降解劑SD-36，這種小分子降解劑基于PROTAC技術(shù)，可以將STAT3特異性降解，這一研究結(jié)果攻克了之前無法解決的多個難題，提供了一種很有前景的抗癌策略，下面小編就將這篇論文稍作分解，給大家講講這個發(fā)現(xiàn)有多牛。

STAT3的全稱是Signal Transducer  and Activator of Transcription 3，顧名思義是一種傳導(dǎo)信號和激活轉(zhuǎn)錄的信號因子，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)蛋白的表達(dá)。在過去的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)STAT3在癌癥的發(fā)生、進(jìn)展、遷移及免疫逃逸當(dāng)中都起著關(guān)鍵作用，也就是說如果可以有藥物靶向STAT3，將很有潛力調(diào)控癌癥的活動，抑制甚至殺死腫瘤細(xì)胞。然而，STAT3卻不是一個容易靶向的靶點(diǎn)，因?yàn)槠浔Ｊ氐慕Y(jié)構(gòu)，使得特異性不高，所以一直也未能找到可以有效地特異性抑制STAT3的化合物。

PROTAC技術(shù)即蛋白水解靶向嵌合體，是一種雙功能小分子，分子一端是結(jié)合靶蛋白的配體，另一端是結(jié)合E3泛素連接酶的配體，通過一段鏈條連接。在體內(nèi)可以將靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素標(biāo)簽，然后通過泛素—蛋白酶體途徑降解。在本公眾號之前的文章中，曾經(jīng)對PROTACs進(jìn)行過詳細(xì)講解，有興趣的小伙伴們可以點(diǎn)擊下面鏈接，加以了解！

▲PROTAC藥物組成的簡單示意圖

這意味著靶向功能和藥物殺傷功能不必在一種化合物、一種結(jié)構(gòu)上實(shí)現(xiàn)，降低了化合物的選擇門檻?；赑ROTAC技術(shù)的幫助下，王教授團(tuán)隊(duì)先針對STAT3上的SH2結(jié)構(gòu)域，設(shè)計(jì)出了靶向此結(jié)構(gòu)域的化合物SI-109，具有對STAT3 SH2結(jié)構(gòu)高親和性以及具有良好的細(xì)胞滲透性。SH2結(jié)構(gòu)域?qū)τ赟TAT3的二聚化起著關(guān)鍵性作用，靶向SH2結(jié)構(gòu)域的藥物可以一定程度上抑制STAT3的二聚化，以及其轉(zhuǎn)錄活性。

▲結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到的SH2結(jié)合分子SI-109與CRBN結(jié)合，得到SD-36

在此基礎(chǔ)上，王教授團(tuán)隊(duì)利用PROTAC設(shè)計(jì)的E3連接酶復(fù)合物中的因子對SD-36進(jìn)行改造，加上了一個Cereblon (CRBN)/cullin 4A的配基，得到了PROTAC降解STAT3的小分子藥物。

該藥物對STAT3結(jié)合有著很高的特異性，在王教授團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，SD-36與STAT家族的其他成員形成實(shí)驗(yàn)組，發(fā)現(xiàn)SD-36對他們沒有明顯影響。不僅如此，面對SH2結(jié)構(gòu)域的突變，SD-36依然展現(xiàn)了良好的作用效果，因此即使STAT3有極高的突變率，依然可以被SD-36分解。

在動物試驗(yàn)中，王教授團(tuán)隊(duì)將該藥物用在白血病模型小鼠上，該藥物也表現(xiàn)出良好的藥效數(shù)據(jù)，SD-36能夠持久且?guī)缀跬耆[瘤。

▲SD-36在動物模型藥效試驗(yàn)中表現(xiàn)卓越

SD-36的發(fā)現(xiàn)，不僅為治療癌癥提供了一種極具潛力的治療方案，同時也成為PROTAC技術(shù)發(fā)展過程中一個重要的成功案例，為PROTAC的發(fā)展鋪平道路。相信在王教授的啟發(fā)下，會有更多基于PROTAC技術(shù)的新藥發(fā)現(xiàn)，解決更多醫(yī)學(xué)難題。

美迪西（股票代碼：688202）是一家藥物研發(fā)外包服務(wù)公司(CRO)，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性篩選、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥效學(xué)評價、藥代動力學(xué)評價、毒理學(xué)評價、制劑研究和新藥注冊為一體的符合國際標(biāo)準(zhǔn)的綜合技術(shù)服務(wù)平臺，并得到了國際藥品管理部門的認(rèn)可。美迪西普亞的動物實(shí)驗(yàn)設(shè)施獲得AAALAC（國際動物評估與認(rèn)證協(xié)會）認(rèn)證和國家藥品監(jiān)督管理局NMPA GLP證書，并已達(dá)到美國食品藥品管理局GLP標(biāo)準(zhǔn)。美迪西以高效、高性價比的一站式專業(yè)服務(wù)幫助客戶更快地達(dá)到目標(biāo)。